Disulfure de trypanothion

Le disulfure de trypanothion est la forme oxydée du trypanothion, ce dernier étant constitué de deux résidus de glutathion unis par un résidu de spermidine C₇H₁₉N₃, une polyamine. On le trouve chez des protozoaires tels que Leishmania et Trypanosoma[2]. Ces parasites sont responsables de la leishmaniose, de la maladie du sommeil et de la maladie de Chagas.

Identification
Disulfure de trypanothion

Structure du disulfure de trypanothion
Nom UICPA	(2S,2’S)-5,5’-{[(4R,23R)-5,8,19,22-tétraoxo-1,2-dithia-6,9,13,18,21-pentaazacyclotétracosane-4,23-diyl]diimino}bis(acide 2-amino-5-oxopentanoïque)
N^o CAS	96304-42-6
PubChem	115098
ChEBI	35490
SMILES	N[C@@H](CCC(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)NCCCNCCCCNC(=O)CNC1=O)C(O)=O PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C27H47N9O10S2/c28-16(26(43)44)4-6-20(37)35-18-14-47-48-15-19(36-21(38)7-5-17(29)27(45)46)25(42)34-13-23(40)32-11-3-9-30-8-1-2-10-31-22(39)12-33-24(18)41/h16-19,30H,1-15,28-29H2,(H,31,39)(H,32,40)(H,33,41)(H,34,42)(H,35,37)(H,36,38)(H,43,44)(H,45,46)/t16-,17-,18-,19-/m0/s1 Std. InChIKey : LZMSXDHGHZKXJD-VJANTYMQSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₇H₄₇N₉O₁₀S₂ [Isomères]
Masse molaire[1]	721,846 ± 0,04 g/mol C 44,93 %, H 6,56 %, N 17,46 %, O 22,16 %, S 8,88 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La structure du trypanothion a été confirmée par synthèse chimique[3]. Ce composé est spécifique aux kinétoplastidés et est absent d'autres protozoaires parasitiques tels qu’Entamoeba histolytica[4]. Il est également absent chez l'homme et, étant indispensable à la survie de ces parasites, les enzymes qui le produisent et l'utilisent font l'objet de recherches pharmaceutiques particulières[5].

Parmi les enzymes utilisant du trypanothion chez ces parasites, on compte des réductases, des peroxydases, des glyoxalases et des transférases. La trypanothion disulfure réductase (TryR) est la première d'entre elles à avoir été découverte : il s'agit d'une flavoenzyme à NADPH qui réduit le disulfure de trypanothion en trypanothion. Cette enzyme est indispensable à la survie de ces parasites à la fois in vitro et in vivo dans l'hôte humain[6].

La principale fonction du trypanothion est de combattre le stress oxydant[7]. Des enzymes à trypanothion telles que la tryparédoxine peroxydase (TryP, une peroxyrédoxine) réduisent les peroxydes à partir d'électrons fournis soit par le trypanothion soit via la tryparédoxine (TryX)[8]. Le métabolisme des peroxydes faisant intervenir le trypanothion est particulièrement important pour ces organismes car ils sont dépourvus de catalase. Comme ils n'ont pas non plus d'enzyme équivalente à la thiorédoxine réductase, la trypanothion réductase est la seule susceptible de transmettre les électrons du NADPH à ces enzymes antioxydantes.

Structure du trypanothion, forme réduite du disulfure de trypanothion, montrant le résidu de spermidine en rouge : le pont disulfure –S–S– est réduit en deux groupes thiol –SH.

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
(en) A. H. Fairlamb et A. Cerami, « Metabolism and Functions of Trypanothione in the Kinetoplastida », Annual Review of Microbiology, vol. 46,‎ 1992, p. 695-729 (PMID 1444271, DOI 10.1146/annurev.mi.46.100192.003403, lire en ligne)
(en) A. H. Fairlamb, P. Blackburn, P. Ulrich, B. T. Chait et A. Cerami, « Trypanothione: a novel bis(glutathionyl)spermidine cofactor for glutathione reductase in trypanosomatids », Science, vol. 227, n^o 4693,‎ 22 mars 1985, p. 1485-1487 (PMID 3883489, DOI 10.1126/science.3883489, lire en ligne)
(en) Mark R. Ariyanayagam et Alan H. Fairlamb, « Entamoeba histolytica lacks trypanothione metabolism », Molecular and Biochemical Parasitology, vol. 103, n^o 1,‎ 20 septembre 1999, p. 61-69 (PMID 10514081, DOI 10.1016/S0166-6851(99)00118-8, lire en ligne)
(en) A. Schmidt et R. Krauth-Siegel, « Enzymes of the Trypanothione Metabolism as Targets for Antitrypanosomal Drug Development », Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 2, n^o 11,‎ novembre 2002, p. 1239-1259 (PMID 12171583, DOI 10.2174/1568026023393048, lire en ligne)
(en) Jorge Tovar, Shane Wilkinson, Jeremy C. Mottram et Alan H. Fairlamb, « Evidence that trypanothione reductase is an essential enzyme in Leishmania by targeted replacement of the tryA gene locus », Molecular Microbiology, vol. 29, n^o 2,‎ juillet 1998, p. 653-660 (PMID 9720880, DOI 10.1046/j.1365-2958.1998.00968.x, lire en ligne)
(en) S. Krieger, W. Schwarz, M. R. Ariyanayagam, A. H. Fairlamb, R. L. Krauth-Siegel et C. Clayton, « Trypanosomes lacking trypanothione reductase are avirulent and show increased sensitivity to oxidative stress », Molecular Microbiology, vol. 35, n^o 3,‎ février 2000, p. 542-552 (PMID 10672177, DOI 10.1046/j.1365-2958.2000.01721.x, lire en ligne)
(en) R. L. Krauth-Siegel, S. K. Meiering et H. Schmidt, « The Parasite-Specific Trypanothione Metabolism of Trypanosoma and Leishmania », Biological Chemistry, vol. 384, n^o 4,‎ avril 2003, p. 539-549 (PMID 12751784, DOI 10.1515/BC.2003.062, lire en ligne)

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

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[10.1126/science.3883489-3] (en) A. H. Fairlamb, P. Blackburn, P. Ulrich, B. T. Chait et A. Cerami, « Trypanothione: a novel bis(glutathionyl)spermidine cofactor for glutathione reductase in trypanosomatids », Science, vol. 227, n^o 4693,‎ 22 mars 1985, p. 1485-1487 (PMID 3883489, DOI 10.1126/science.3883489, lire en ligne)

[10.1016/S0166-6851(99)00118-8-4] (en) Mark R. Ariyanayagam et Alan H. Fairlamb, « Entamoeba histolytica lacks trypanothione metabolism », Molecular and Biochemical Parasitology, vol. 103, n^o 1,‎ 20 septembre 1999, p. 61-69 (PMID 10514081, DOI 10.1016/S0166-6851(99)00118-8, lire en ligne)

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[10.1046/j.1365-2958.1998.00968.x-6] (en) Jorge Tovar, Shane Wilkinson, Jeremy C. Mottram et Alan H. Fairlamb, « Evidence that trypanothione reductase is an essential enzyme in Leishmania by targeted replacement of the tryA gene locus », Molecular Microbiology, vol. 29, n^o 2,‎ juillet 1998, p. 653-660 (PMID 9720880, DOI 10.1046/j.1365-2958.1998.00968.x, lire en ligne)

[10.1046/j.1365-2958.2000.01721.x-7] (en) S. Krieger, W. Schwarz, M. R. Ariyanayagam, A. H. Fairlamb, R. L. Krauth-Siegel et C. Clayton, « Trypanosomes lacking trypanothione reductase are avirulent and show increased sensitivity to oxidative stress », Molecular Microbiology, vol. 35, n^o 3,‎ février 2000, p. 542-552 (PMID 10672177, DOI 10.1046/j.1365-2958.2000.01721.x, lire en ligne)

[10.1515/BC.2003.062-8] (en) R. L. Krauth-Siegel, S. K. Meiering et H. Schmidt, « The Parasite-Specific Trypanothione Metabolism of Trypanosoma and Leishmania », Biological Chemistry, vol. 384, n^o 4,‎ avril 2003, p. 539-549 (PMID 12751784, DOI 10.1515/BC.2003.062, lire en ligne)