N-Acétyl-p-benzoquinone imine

La N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) est un sous-produit toxique issu de la métabolisation du paracétamol (acétaminophène)[2], un antalgique couramment prescrit. Il est normalement produit en petite quantité et est par conséquent détoxiqué dans le foie, mais il peut, dans certaines conditions — typiquement à la suite d'une consommation excessive de paracétamol — être insuffisamment détoxiqué et provoquer des atteintes sévères du foie. Celles-ci se manifestent trois à quatre jours après l'ingestion et peuvent être fatales à la suite d'une insuffisance hépatique aiguë plusieurs jours après l'overdose.

N-Acétyl-p-benzoquinone imine
Structure de la N-acétyl-p-benzoquinone imine
Identification
Nom UICPA N-(4-oxocyclohexa-2,5-dién-1-ylidène)acétamide
Synonymes

Acétimidoquinone,
N-acétyl-4-benzoquinoneimine,
4-acétylimino-2,5-cyclohexadién-1-one
No CAS 50700-49-7
No ECHA 100.168.312
No RTECS AC6960000
PubChem 39763
ChEBI 29132
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C8H7NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 149,1467 ± 0,0077 g/mol
C 64,42 %, H 4,73 %, N 9,39 %, O 21,45 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Métabolisme

Chez l'adulte, la voie métabolique principale du paracétamol dans l'organisme est la glucurono-conjugaison. Elle a pour effet de produire un métabolite relativement peu toxique qui est excrété dans la bile avant de passer dans le reste du corps. Une fraction de ce médicament est cependant métabolisée en NAPQI par le cytochrome P450[3] — plus précisément les cytochromes CYP3A4 et CYP2E1 — qui est extrêmement toxique pour le foie et est par ailleurs un oxydant biochimique fort.

Lorsqu'un excès de paracétamol est ingéré, la voie métabolique de glucurono-conjugaison est saturée et le surplus de médicament est traité par les cytochromes P450, produisant de grandes quantités de NAPQI. Celui-ci a pour effet d'épuiser les réserves de glutathion du foie par conjugaison avec le NAPQI.

Le mécanisme à l'origine de la toxicité du NAPQI est mal compris, mais on pense qu'il fait intervenir la réaction entre le NAPQI non conjugué et certaines protéines déterminantes, ainsi qu'une sensibilité accrue au stress oxydant provoquée par l'épuisement du glutathion[4].

Toxicité et antidote
N-Acétylcystéine, antidote du NAPQI.

Le pronostic d'une overdose de paracétamol reste bon si le traitement est commencé moins de huit heures après la prise. L'antidote privilégié dans ce cas est la N-acétylcystéine. Elle peut être administrée en grande quantité sans effets secondaires. À défaut, la méthionine peut également être utilisée comme antidote du NAPQI. La N-acétylcystéine stimule la production de glutathion dans le foie, permettant au NAPQI d'être métabolisé sans toxicité. Cependant, si l'antidote n'a pas été administré suffisamment tôt, la toxicité du NAPQI peut provoquer des lésions irréversibles du foie, qui ne commenceront à se manifester que 16 à 36 heures après l'overdose[5],[6].

  • (en) Mécanisme proposé de la toxicité du paracétamol via le NAPQI.

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Russell L. Esterline, Sidhartha Dev Ray et Sungchul Ji, « Reversible and irreversible inhibition of hepatic mitochondrial respiration by acetaminophen and its toxic metabolite, N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) », Biochemical Pharmacology, vol. 38, no 14,‎ , p. 2387-2390 (PMID 2751700, DOI 10.1016/0006-2952(89)90481-4, lire en ligne)
  3. (en) John S Lubel, Peter W Angus et Paul J Gow, « Accidental paracetamol poisoning », The Medical Journal of Australia, vol. 186, no 7,‎ , p. 371-372 (PMID 17407437, lire en ligne)
  4. (en) Jack A. Hinson, Dean W. Roberts et Laura P. James, « Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Necrosis », Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 196,‎ , p. 369-405 (PMID 20020268, PMCID 2836803, DOI 10.1007/978-3-642-00663-0_12, lire en ligne)
  5. (en) Russell Clark, V. Borirakchanyavat, A. R. Davidson, Roger Williams, R. P. H. Thompson, B. Widdop et Roy Goulding, « Hepatic Damage and Death from Overdose of Paracetamol », The Lancet, vol. 301, no 7794,‎ , p. 66-70 (PMID 4118649, DOI 10.1016/S0140-6736(73)90466-2, lire en ligne)
  6. (en) John S. Fountain, Lindsay Murray, Andis Graudins et Nicholas A. Buckley, « Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand--explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres », Medical Journal of Australia, vol. 188, no 5,‎ , p. 296-301 (PMID 18312195, lire en ligne)
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