Maladie d'Alzheimer

La progression de la maladie d'Alzheimer. La mort neuronale et la formation d'enchevêtrements neurofibrillaires et des plaques de bêta-amyloïde.

Les premiers symptômes sont souvent confondus avec les effets normaux du vieillissement ou du stress[25] mais des tests neuropsychologiques poussés peuvent révéler des problèmes cognitifs légers jusqu'à huit ans avant que la personne ne remplisse les critères diagnostiques de la maladie d'Alzheimer[26]. Ce sont d'abord les activités complexes de la vie quotidienne qui sont affectées[27]. Le déficit le plus notable est la perte de mémoire des faits récemment appris et une difficulté à acquérir de nouvelles informations[26]^,[28]. Des problèmes plus subtils au niveau des fonctions exécutives comme l'attention, la planification, la flexibilité et l'abstraction ou encore des défauts de mémoire sémantique (mémoire du sens des mots et des concepts) sont également évocateurs des stades précoces de la maladie d'Alzheimer[26]. Une apathie peut être observée dès ce stade et reste le symptôme le plus persistant à travers l'évolution de la maladie[29].

Cette caractéristique préclinique de la maladie est également appelée trouble cognitif léger[28]. Cependant, le fait qu'il corresponde avec certitude au premier stade de la maladie d'Alzheimer reste controversé[30].

Chez les personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer, l'évolution des symptômes participe à la confirmation du diagnostic, notamment avec l’aggravation des troubles de la mémoire, des difficultés d'apprentissage et le besoin d'aide dans l'accomplissement des tâches de la vie quotidienne. Chez certains malades, des symptômes autres que mémoriels apparaissent au premier plan et révèlent la maladie : troubles du langage, des fonctions exécutives, de l'identification (agnosie) ou encore d'exécution des mouvements (apraxie)[31].

La maladie d'Alzheimer n'affecte pas de façon égale toutes les formes de mémoire. En effet, étant contrôlées par des structures cérébrales différentes, elles ne sont pas détériorées à la même vitesse par la maladie.

L'atteinte de la mémoire épisodique (création et gestion des souvenirs de la vie de la personne) est le trouble le plus précoce et le plus marqué dans la maladie d'Alzheimer, notamment avec des difficultés lors des étapes d'encodage, de stockage, de récupération des informations. Ces troubles peuvent être évalués avec le test de Gröber et Buschke[32].

La mémoire sémantique (les faits appris, comme « Rome est la capitale de l'Italie ») et la mémoire implicite (mémoire des gestes, comme faire du vélo) sont moins affectées au stade léger[33]^,[34].

Les problèmes de langage (aphasie) sont caractérisés pour l'essentiel à ce stade par un « manque du mot » (ou aphasie léthologique), à l'origine d'un appauvrissement du vocabulaire et de la fluidité du discours ainsi que de l'expression orale et écrite[31]^,[35]. À ce stade, la personne touchée par la maladie d'Alzheimer est cependant toujours capable de communiquer des idées simples de manière adéquate[31]^,[35]^,[36].

De même, bien que la personne reste capable de réaliser des tâches motrices fines, comme l'écriture, le dessin ou l'habillage, certaines difficultés apparaissent dans la coordination et la planification des mouvements (apraxie) mais sont rarement remarquées[31]. Au stade léger de la maladie, la personne reste indépendante lors des tâches courantes, mais va requérir de l'assistance ou de la supervision pour les activités complexes[31].

La détérioration progressive des différentes fonctions cognitives conduit finalement à la perte d'indépendance : lorsque le sujet n'est plus capable de réaliser seul les activités les plus courantes[31]. Les difficultés du langage deviennent évidentes lorsque l'incapacité à se rappeler le vocabulaire (aphasie léthologique) conduit le patient à effectuer des substitutions incorrectes de mots (paraphasie) de plus en plus fréquentes. Les capacités de lecture et d'écriture se perdent progressivement[31]^,[36]. Avec la progression de la maladie, les séquences motrices complexes deviennent moins coordonnées, ce qui augmente les risques de chutes[31]. Durant ce stade, les problèmes de mémoire s'aggravent et la personne peut commencer à ne plus reconnaître ses proches[31]. La mémoire à long terme, jusque-là épargnée, commence à se détériorer[31].

Les changements comportementaux et neuropsychiatriques deviennent prévalents. Les manifestations classiques sont des errements, de l'irritabilité et une labilité émotionnelle qui conduit à des pleurs, des poussées d'agressivité soudaines ou de la résistance irrationnelle au soin[31]. Des périodes de grande confusion ont tendance à apparaître, notamment au coucher du soleil également appelé syndrome crépusculaire (la luminosité influant sur le caractère)[37]. Environ 30 % des patients Alzheimer développent des symptômes délirants et notamment des délires de changements d'identité[31]. Les patients perdent également la conscience de leur maladie et des limitations qu'elle entraîne (anosognosie)[31]. Enfin, ils peuvent souffrir d'incontinence urinaire[31]. Ces différents symptômes peuvent créer un stress important chez les proches et l'aide soignant, stress qui peut être réduit en passant d'un soin à domicile au placement en maison de soin spécialisée[31]^,[38].

Durant la phase finale de la maladie d'Alzheimer, le patient est complètement dépendant du personnel de soin[31]. Le langage est réduit à quelques phrases simples ou même seulement à des mots, ce qui conduit finalement à une perte complète de la parole[31]^,[36]. Malgré cette perte des capacités verbales, les personnes perçoivent encore les émotions de leur vis-à-vis et sont capables d'y répondre par des signes émotionnels[31]. Une certaine agressivité peut encore être présente, mais le plus souvent les conséquences de la maladie sont une extrême apathie couplée à un état de fatigue constant[31].

Les patients les plus avancés ne sont plus capables d'effectuer la moindre tâche motrice sans assistance[31]. La musculature et la mobilité sont détériorées au point que le patient reste alité et ne peut plus se nourrir seul[31]. La maladie d'Alzheimer est une maladie terminale, mais la cause de la mort est souvent due à un facteur externe, comme une infection, des escarres ou une pneumonie, plutôt que la maladie elle-même[31].

La maladie d'Alzheimer est caractérisée par une perte de neurones et de synapses dans le cortex cérébral et certaines régions subcorticales. Cette perte anormale entraîne une atrophie des régions affectées, incluant le lobe temporal, pariétal et une partie du Lobe frontal et du gyrus cingulaire[40]. Le cerveau peut ainsi perdre 8 à 10 % de son poids tous les dix ans, contre 2 % chez un sujet sain. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).

Les études utilisant l'IRM et le PET scan ont documenté une réduction de certaines régions spécifiques chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer lorsqu'elles progressent d'un trouble cognitif léger vers une maladie d'Alzheimer, en comparaison des images de sujets sains âgés[41]^,[42].

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Selon les endroits touchés par les lésions causées par la démence d'Alzheimer, les résultats seront différents :

• les lésions à la formation hippocampique occasionnent de l'amnésie ;
• les lésions au lobe frontal occasionnent des troubles d'attention et d'action ;
• les lésions au cortex postérieur provoquent aphasie, agnosie et apraxie ;
• les lésions au système limbique engendrent des troubles émotifs ;
• les lésions à la formation réticulée occasionnent des problèmes de vigilance et des troubles du sommeil.

Les plaques amyloïdes correspondent à l'accumulation extracellulaire d’un peptide appelé « β-amyloïde » ou « peptide Aβ42 » (42, parce que constituée de 42 acides aminés). Cette protéine est une forme clivée anormale d'une glycoprotéine membranaire appelée « protéine précurseur de la protéine β-amyloïde » (ou APP pour Amyloïd Protein Precursor). C'est une enzyme, la β-secretase, qui provoque, pour des raisons encore mal comprises, le clivage anormal de la protéine APP. En temps normal cette protéine de la membrane des neurones est clivée par des secretases en peptide P3 non toxique.

Le peptide Aβ42 est un peptide insoluble qui ne peut être dégradé efficacement par les cellules environnantes. Il s'accumule dans le milieu extracellulaire, formant des plaques séniles qui compriment les neurones. Le peptide β-amyloïde est donc une protéine neurotoxique. Il s'agit d'un peptide anti-microbien[43], ce qui pourrait être le signe de la présence d'une infection[44]. Ceci doit être mis en relation avec le fait qu'on a découvert un microbiote également dans le cerveau[45]. En effet, certains types de en:Gamma secretase, produits par les astrocytes (cellules gliales)[46]^,[47]^,[48]^,[49], génèrent certaines formes de Bêta-amyloïde (42.a.a ou Aβ42) qui s’agrègent[50]. On trouverait un mécanisme semblable dans les formes héréditaires[51] de la maladie, par modification de la Préséniline 1 qui est un constituant de la gamma secrétase. Des études ont montré une modification du microbiote des malades avec une surabondance de bactéries inflammatoires comme Escherichia/Shigella[52].

Les plaques amyloïdes sont principalement localisées dans le néocortex et l'hippocampe. Au niveau du lobe pariétal, une région associative impliquée dans les circuits de la mémoire, les plaques amyloïdes et l'accumulation du peptide Aβ42 corrèlent significativement avec les symptômes cognitifs de la maladie d'Alzheimer[53]^,[54].

La présence de plaques amyloïdes entraîne un dysfonctionnement des neurones environnants, puis la mort neuronale par apoptose ou par nécrose.

Les plaques séniles libèrent du peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), et entraînent un stress oxydant sur les neurones environnants. En présence d'un ion métallique (tels que le cuivre et le fer, tous deux présents dans le cerveau), des radicaux libres (OH^°, hydroxyles) sont produits (par la réaction de Fenton). Ces radicaux libres vont arracher des atomes d'hydrogène à la membrane plasmique du neurone (composée de molécules carbonées présentant de nombreux atomes d'hydrogène). L'intégrité de la membrane plasmique est altérée et devient plus perméable aux petites molécules radicalaires. La membrane laisse pénétrer d'autres radicaux libres qui s'attaqueront à l'ADN du neurone, entraînant la destruction des fonctions de la cellule privée d'information génétique. La membrane étant abîmée par les radicaux libres, les ions calcium et des fragments ß-amyloïdes vont également pénétrer dans la cellule et activer les phosphokinases à calcium (PKC) dont le rôle est d'éliminer la membrane neuronale abîmée. La PKC suractivée va éliminer des portions de membrane saines et accélérer le processus de destruction. Les radicaux libres et les fragments d'Aß42 vont ainsi pénétrer en surnombre dans le corps du neurone, affecter son fonctionnement et contribuer à l'apoptose.

D'autre part, le stress oxydatif provoque une réaction inflammatoire par le recrutement de la microglie qui va accélérer la destruction des neurones.

L'apparition de plaque amyloïde peut être due au vieillissement normal. L'accumulation anormale sous-jacente à la maladie d'Alzheimer reste cependant inexpliquée. La responsabilité de toxiques est suspectée, tels que le mercure lorsqu'il est accumulé dans le cerveau sous sa forme ionisée divalente pro-oxydante et à forte affinité pour les groupements soufrés thiols^{[précision nécessaire]}.

Les dix stades de la maladie tau[55]^,[56] (animation).

Animation présentant les 10 stades caractéristiques d'atteinte.

Protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade.

La protéine tau est une macromolécule essentielle à la stabilité de la tubuline, protéine constituant majoritairement l'assemblage des microtubules qui forment le cytosquelette des axones. Les protéines Tau se positionnent perpendiculairement à l'axone et assurent la rigidité des microtubules et le bon transport axonal.

Des protéines Tau se détachent périodiquement des microtubules, mais sont remplacées et rapidement dégradées chez le sujet sain. La maladie d'Alzheimer est caractérisée par des protéines Tau se détachant des microtubules et restant dans le milieu intracellulaire. Elles ne sont pas toutes dégradées et vont donc s'agréger, formant des neurofibrilles. Trop de neurofibrilles bloquent le fonctionnement du neurone car elles ne permettent pas le transport axonal nécessaire à son activité. Les neurofibrilles compriment le neurone et provoquent une mort neuronale par apoptose.

L'accumulation des protéines Tau et l'enchevêtrement neurofibrillaire corrèlent avec l'apparition de manifestations cognitives tels que la sévérité des symptômes de démences[53].

Il existe plusieurs explications au détachement des protéines Tau, la principale reposant sur un problème de phosphorylation. La protéine tau possède 85 sites potentiels de phosphorylation. Lorsqu'elle est peu phosphorylée, elle va favoriser la polymérisation des dimères de tubuline en microtubules. À l'inverse, quand elle est très phosphorylée, elle ne peut pas s'attacher aux microtubules. Dans la maladie d'Alzheimer, les protéines Tau seraient hyperphosphorylées. Elles se détachent, s'agrègent en paires de filaments appariées en hélice pour former des neurofibrilles. La cause de l'augmentation de la phosphorylation est inconnue. Une hypothèse avance que les radicaux libres, dus à la présence de plaques amyloïdes, détériorent la paroi membranaire des axones et laissent ainsi pénétrer des ions calcium qui vont sur-activer des kinases et conduire à la phosphorylation des protéines tau. Ces protéines vont donc être hyperphosphorylées et changer de conformation.

Les coupures protéolytiques des protéines Tau, qui sembleraient intervenir de façon précoce, seraient un événement concomitant à l'hyperphosphorylation de ces protéines^{[précision nécessaire]}.

Comme pour toutes les protéines, il existe un gène qui code la protéine Tau. À la suite d'un épissage alternatif, il n'y a pas une protéine Tau dans le cerveau mais six isoformes qui diffèrent entre autres par le nombre de domaines répétés (R) de liaison aux microtubules (trois ou quatre). Il existe trois formes à trois motifs R et trois à quatre motifs R. Les protéines Tau qui possèdent trois motifs R ont une fixation moins importante que les protéines qui proviennent des allèles à quatre motifs[57].

Actuellement, il n'est pas recommandé de recourir au dépistage de la maladie, c'est-à-dire à la recherche de la maladie chez des personnes qui n'ont aucun symptôme[59]. En effet, en l'absence de traitement curatif, cette stratégie n'est pas pertinente au plan de la santé publique. Par contre, il est recommandé de reconnaître la maladie chez des personnes qui ont des symptômes ou des signes évocateurs. Il est alors question de détection et de diagnostic.

En France, le laboratoire GIPSA-lab travaille sur un robot capable de reconnaître les signes de la maladie lors d'un face-à-face avec une personne[60]. En février 2018, le magazine économique américain Forbes place ce robot prénommé Nina par les chercheurs parmi dix robots humanoïdes incroyablement réalistes dans le monde en retenant que son apprentissage en profondeur lui permet de corriger lui-même ses erreurs et qu'il utilise le contact visuel comme moyen de communication[61].

On peut retrouver des signes précurseurs de la maladie d'Alzheimer jusqu'à 12 ans avant le diagnostic[62].

La maladie d'Alzheimer débute habituellement par des troubles de la mémoire. Certains patients remarquent que leur mémoire fonctionne moins bien qu'autrefois et consultent leur médecin pour cela. Chez d'autres patients, l'entourage plus que le patient lui-même remarque ses difficultés de mémoire. Les symptômes liés à la mémoire (plainte mnésique) ne sont cependant pas spécifiques de la maladie d'Alzheimer (voir diagnostics différentiels).

La maladie peut aussi se manifester par d'autres symptômes comme une dépression, une perte d'indépendance fonctionnelle (nécessité d'une aide humaine dans les gestes de la vie quotidienne), des chutes répétées, une diminution de l'orientation spatiale[63]^,[64]^,[65], un amaigrissement ou encore des troubles du comportement. À un stade plus évolué, d'autres troubles cognitifs apparaissent progressivement : altérations du langage, des gestes, de la motricité et de la communication. L'ensemble de ces symptômes n'est pas spécifique d'un Alzheimer mais conduisent le patient à consulter un médecin qui le guidera le cas échéant vers un diagnostic en centre spécialisé.

Ce diagnostic est posé en deux étapes :

• rechercher l'existence d'un syndrome démentiel par un médecin pas forcément spécialisé ;
• rechercher la cause de ce syndrome démentiel.

Pour poser le diagnostic de démence, il est nécessaire de conduire une évaluation détaillée des fonctions cognitives qui est habituellement réalisée par un psychologue spécialisé en neuropsychologie.

Le terme démence signifie que les troubles cognitifs de la personne ont un retentissement dans son autonomie au quotidien[66]. La démence regroupe un ensemble de maladies dont la maladie d'Alzheimer est la forme la plus emblématique et la plus fréquente.

Les critères de démence du DSM-IV reposent sur l'installation de troubles intellectuels portant de manière partielle ou complète sur :

• la mémoire : amnésie des faits récents puis anciens ;
• des troubles des fonctions exécutives : faire des projets, organiser, ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite ;
• une aphasie : perturbation du langage (manque du mot) ;
• une apraxie : altération de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes (difficulté à s'habiller) ;
• une agnosie : impossibilité de reconnaître ou d’identifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes.

Ces troubles ont un retentissement socioprofessionnel. Leur évolution se fait de manière progressive et irréversible (déclin continu). Enfin, ces signes ne peuvent être expliqués par d'autres causes : ni organique (tumorale, infectieuse, toxique), ni psychique (dépression, schizophrénie) et en dehors d'une confusion aiguë.

Le diagnostic de maladie d'Alzheimer nécessite l'évaluation de plusieurs fonctions cognitives. Certaines perturbations sont en faveur du diagnostic.

• Le MMSE (Mini Mental State Evaluation, ou Test de Folstein) est le test le plus répandu et celui recommandé par la Haute Autorité de santé[66]. Il comporte 18 questions ou tâches et il est réalisable en 15 minutes environ. Il fournit un score variant de 0 à 30 points : un score inférieur à 24 sur 30 est suspect de démence ; un score de 28 ou plus est normal. Ce résultat doit cependant être interprété selon le niveau éducatif du patient car un haut niveau peut améliorer le score et donc fausser le test (quel est son dernier diplôme obtenu, quel est son (ancienne) activité professionnelle). Il faudra s'assurer de l'absence de confusion avant sa réalisation. Il est recommandé de ne pas faire ce test dès l'arrivée des patients dans le service mais à distance de quelques jours^{[réf. nécessaire]}.
• Le test Codex[67] : ce test réalisable en 3 minutes combine une épreuve de mémoire et un test de l'horloge : ces éléments forment un arbre de décision complété pour certains patients par des questions sur l'orientation spatiale. Il est redondant avec certains autres tests (réalisés en routine en gériatrie hospitalière) mais il est plus rapide et particulièrement adapté à la médecine de ville.
• Le « test de l'horloge »[68] : il consiste à faire dessiner à la personne le cadran d'une montre. On demande au patient d'indiquer une heure choisie par l'examinateur. Par exemple, mettez une petite aiguille et une grande aiguille pour indiquer cinq heures moins le quart. Il est réalisable en 2 minutes environ.
• Le « test des 5 mots » de Dubois[69] : ce test évalue la mémoire en distinguant les processus d'encodage et de rappel.
• D'autres tests peuvent également être réalisés en pratique courante : le MoCA[70], les fluences verbales…

Outre les tests précédents, on peut citer :

• le test de Gröber et Buschke pour explorer la mémoire[71] ;
• le test Trail Making Test[72], pour explorer les fonctions exécutives et l'attention^{[réf. nécessaire]} ;
• le test de Stroop pour explorer l'attention[73] ;
• les tests de dénomination, pour explorer le langage^{[réf. nécessaire]} ;
• la copie de figures complexes (ex. : la figure complexe de Rey)^{[réf. nécessaire]}.

Le diagnostic de démence est essentiellement clinique. Des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'éliminer des causes curables.

Les examens biologiques recommandés sont[66] : un dosage de la thyréostimuline hypophysaire (TSH), un hémogramme, une CRP, une natrémie, une calcémie, une glycémie, une albuminémie et un bilan rénal (créatinine et sa clairance). Les examens biologiques à réaliser en fonction du contexte sont : vitamine B12, folates, bilan hépatique (transaminases, gamma GT), sérologie syphilitique, VIH ou maladie de Lyme.

L'imagerie cérébrale est systématique :

• l'IRM est l'examen d'imagerie de choix pour le diagnostic étiologique des démences. Dans la maladie d'Alzheimer, elle peut montrer une atrophie corticale (on recherchera surtout une atrophie hippocampique en coupe coronale séquence T1), cependant l'atrophie corticale ou sous-corticale n'est pas spécifique de la maladie d'Alzheimer. Cet examen permet aussi d'éliminer notamment d'autres causes : tumeurs, accident vasculaire cérébral, hématome intra-cérébral ou sous-dural, encéphalopathie éthylique. Des indices sont cependant en cours d'évaluation pour tenter de faire un diagnostic précoce (dont la diminution de la taille de l'hippocampe). Cependant, cet examen est peu accessible, son coût est élevé et son délai d'attente est long.
• le scanner cérébral est réalisé si l'IRM est contre-indiquée ou n'est pas réalisable. Son coût est faible et son délai d'attente est court. Il est moins précis que l'IRM, mais permet d'éliminer les causes curables susmentionnées.

D'autres examens sont réalisés dans certaines circonstances seulement :

• le dosage dans le liquide cérébrospinal de la protéine Tau, des protéines Tau phosphorylées et du peptide amyloïde bêta de 42 acides aminés sont réalisés après une ponction lombaire. Ces dosages ne sont pas réalisés en pratique courante car ils sont pratiqués lorsque le diagnostic étiologique de la démence est incertain. Ils sont réalisés dans certains centres hospitaliers spécialisés ;
• la tomographie par émission de positons ou TEP est un examen permettant l'analyse de certains traceurs radioactifs injectés dans l'organisme qui sont des marqueurs de la perfusion ou du métabolisme. On note une diminution assez nette du métabolisme de plusieurs parties du cerveau (lobe temporal, pariétal et postérieur) avec une bonne sensibilité et spécificité^{[réf. nécessaire]}. La diminution de l'activité de l'hippocampe serait un indice prometteur. Cet examen n'est pas réalisé de façon courante. Il est utilisé lorsque le diagnostic étiologique de la démence est incertain, malgré l'évaluation clinique et l'IRM. La TEP peut aussi être utilisée avec des traceurs qui se lient aux plaques amyloïdes (PIB). Ce type d'examen est réalisé dans le cadre de protocoles de recherche ;
• la tomographie par émission monophotonique (TEMP) utilise aussi des marqueurs de perfusion ou du métabolisme cérébral. Cette imagerie fonctionnelle est utile pour le diagnostic étiologique des démences, lorsque les données cliniques ou d'imagerie IRM ne suffisent pas à poser le diagnostic. En particulier, la TEMP est utile pour identifier les démences frontotemporales. La TEMP peut aussi être réalisée avec des traceurs du système dopaminergique : c'est le Dat-scan, un autre examen d'imagerie isotopique utile pour différencier la maladie d'Alzheimer de la démence à corps de Lewy, une autre démence dégénérative. Dans cette maladie, il y a une hypofixation du traceur au niveau du striatum (zone de fixation normale pour cet examen). La Dat-scan utilise un traceur fixant spécifiquement les transporteurs de la dopamine marquée à l'iode 123.

On peut évoquer le diagnostic de maladie d'Alzheimer devant beaucoup de situations différentes. Néanmoins de nombreuses autres maladies ou conditions peuvent expliquer certains symptômes et doivent être écartées avant d'établir de manière certaine le diagnostic de maladie d'Alzheimer.

• Au stade initial de la maladie, un oubli bénin, un trouble cognitif léger (mild cognitive impairment, MCI)).
• Troubles cognitifs liés aux médicaments (iatrogènes) : prise de benzodiazépines, médicaments à effet anticholinergique (antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques de première génération, antispasmodiques anticholinergiques, neuroleptiques phénothiaziniques).
• Les troubles anxieux ou la dépression peuvent également entraîner des pertes de mémoire sans gravité. Cependant, ces troubles sont parfois associés à la maladie d'Alzheimer et un traitement d'épreuve par antidépresseur peut aider au diagnostic^{[réf. nécessaire]}.
• Le syndrome d'apnées du sommeil peut-être évoqué devant des ronflements, une somnolence et un surpoids. Un bilan spécialisé en centre du sommeil avec une prise en charge adaptée peut améliorer les troubles de la mémoire.
• Le syndrome confusionnel.
• Tout trouble d'origine métabolique (hypoglycémie, hyponatrémie, hypothyroïdie) ou toxique (drogues, alcool).

Une fois le diagnostic de démence posé, une évaluation cognitive globale, fonctionnelle, thymique et comportementale en centre mémoire spécialisé va permettre de poser le diagnostic étiologique de la démence[74] :

• Maladie d'Alzheimer
• D'autres formes de démences d'origine dégénératives comme la démence à corps de Lewy, les démences associées à la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale (avec ses variantes : démence sémantique et aphasie primaire progressive), la maladie de Huntington, La paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l'atrophie corticale postérieure
• Démences non dégénératives comme la démence vasculaire, la démence traumatique, l'hydrocéphalie à pression normale, les démences métaboliques ou infectieuses…
• L'association d'un tableau évoquant la maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques et/ou radiologiques de lésions cérébrales d'origine vasculaire est en faveur d'une démence mixte.

Le premier facteur de risque reste avant tout l'âge (supérieur à 65 ans), ce qui fait de la maladie d'Alzheimer une maladie du vieillissement. Dans les formes non familiales, le principal facteur génétique est l'allèle ε4 du gène de l'apolipoprotéine E, surtout s'il est présent à l'état homozygote[75]. Cependant, l'utilisation du génotypage dans la pratique courante ou le dépistage n'est pas recommandé à ce jour du fait de l'absence de prise en charge spécifique. Voir génétique. La petite taille, surtout chez les hommes, semble corrélée à un risque plus élevé de contracter la maladie[76]^,[77]. Une consommation excessive d'alcool doublerait également les risques de développer la maladie d'Alzheimer[78].

Les maladies cardiovasculaires relativement précoces (à partir du milieu de vie)[79]^,[80]^,[81]^,[82] peuvent être un facteur de risque.

Un traitement contre l'hypertension artérielle limite le risque de mourir précocement, mais aussi celui d'être admis pour une longue durée dans un centre de soins (risque diminué de 49 %), pour des raisons encore incomprises. De manière générale, l'hypertension est un facteur de risque de démence[83]. Certains se demandent même si la maladie d’Alzheimer n'est pas une maladie vasculaire plutôt que neurodégénérative[84], notamment liée à une hypoperfusion cérébrale[85] et à une mauvaise irrigation du cerveau[86], comme dans d'autres formes de démence peut-être[87].

L'hypercholestérolémie[88] est également un facteur de risque. Un régime riche en acides gras polyinsaturés oméga-3 et omega-6, et pauvre en acides gras saturés pourrait à l'inverse diminuer le risque de développer la maladie d'Alzheimer[89]. Par contre, aucun bénéfice d'un traitement avec des oméga-3 n'a été détecté lorsque la maladie est déjà présente[90].

Le tabagisme augmenterait sensiblement le risque de survenue de la maladie d'Alzheimer[91].

L'usage des anxiolytiques[92] (en particulier des benzodiazépines[93]) et des somnifères[94] augmenterait le risque de survenance de la maladie d'Alzheimer. Le risque serait majoré de 20 % à 50 %. La France est un pays de forte consommation de ces produits.

Le diabète est un facteur de risque. Les diabétiques courent un risque environ deux fois plus élevé d'être concerné par la démence vasculaire ou la maladie d'Alzheimer que le reste de la population[95]. Même pour les non-diabétiques un taux élevé de glucose élève significativement le risque[96].

D'autres facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer ont été évoqués[97] : des antécédents personnels de dépression[98], un niveau socioculturel bas[99]. Une méta-analyse met en avant la fragilité de constitution comme facteur de risque[100]. Les hypothèses du traumatisme crânien[101]^,[102] mais restent controversées.

L'inactivité physique a été longuement étudiée et semble pouvoir être retenue parmi les facteurs de risque[103].

L'aluminium est suspecté à partir des années 1990 comme cause ou comme l'une de causes de cette maladie. Cette suspiscion est alimentée par le fait que des dépôts d'aluminium sont retrouvés par certaines études dans le cerveau des victimes de la maladie d'Alzheimer, et par le fait que sur le modèle animal il induit des lésions neurologiques proches (dégénérescence des neurofibrilles, agrégats de protéine-Tau...) arguments retenus par exemple par Crapper et al. en 1973[104]^,[105] et 1976[106] puis par Trapp & al. en 1978[107] ; Scott & al. en 1993[108] ; Kawahara & al. en 1994[109] ; Chong & Suh en 1995[110]. En outre sa teneur augmente dans le système nerveux avec l'âge, tout comme le risques d'apparition de la maladie d'Alzheimer notaient Mc Dermott et ses collègues en 1979)[111].

En 1980-1990, de l'Aluminium est retrouvé en quantité significative et croissante avec l'âge dans le sang des malades d'Alzheimer et dans les plaques séniles (sous forme d'aluminosilicate)[112], ainsi que sur les neurones sièges de la dégénérescence des neurofibrilles[113]^,[114]

La démonstration faite antérieurement de sa neurotoxicité dans la génèse des encéphalopathies progressives des dialysés (caractérisées par une démence progressive avec difficultés d'élocution, grimaces faciales, troubles moteur et modifications électroencéphalographiques), a encouragé l'hypothèse d'un rôle-clé de l'aluminium dans le syndrome d'Alzheimer par exemple en 1988 par Birchall et Chappell[115] et par Zatta et al.[116] (qui précisent leurs travaux en 1995[117]) ; par Harrington & al. en 1994[118] ; par Corain & al. (1990)[119], Jacqmin-Gaddaet coll. en 1996[120] concluent à un lien entre les taux d'aluminium (et de silicium) de l'eau de boisson et la santé mentale de personnes âgée mais l'aluminium semble être délétère quand le taux de silicium est faible, et inversement protecteur en présence d'un pH alcalin et d'un taux élevé de silicium dans l'eau.

En 1996, Suarez & al. montrent que chez le rat l'aluminium (à des taux comparables à ceux dosées dans le cerveau de malades d'Alzheimer) est source de perturbations cellulaires et biochimiques[121], peu après que deux équipes (celles de Deloncle et al.[122] et de Sahin et al.[123] aient en 1995 publié de travaux concluant qu'une intoxication chronique par l’aluminium conduit à une augmentation de la perméabilité de le barrière hémato-encéphalique et induit des troubles neurologiques dont tremblements, troubles de l'équilibre, puis convulsions...

La nourriture ou l'eau de boisson sont des sources potentielles d'aluminium ; Martyn et al. en 1989 ont montré qu'en Angleterre, dans les régions où l'eau contient naturellement un taux d'aluminium de plus de 110 pg par litre, l'incidence de la maladie d'Alzheimer est multiplié par 1,5 par rapport aux régions où l'eau du robinet en contient moins de 10 Fg/L[124]^,[125]^,[126]. Des résultats semblables ont été publiés en Norvège par Flaten en 1987[127] et 1990[128]) et au Canada par Neri & Hewitt en 1991[129] et par Forbes & Mc Lachlan en 1996[130]).

Mais cette hypothèse est rapidement controversée par exemple par Lukiw en 1997[131] (notamment parce que de l'aluminium s'accumule aussi dans le système nerveux de personnes âgées ne déclarant pas la maladie d'Alzheimer) et le reste bien que certains comme Savory et al. en 1996 aient tenté de proposer une méthode pour sortir de cette controverse[132]...).

Certains indices suggèrent une relation entre l'exposition au mercure et la maladie d'Alzheimer[133]. Le taux de mercure est plus élevé dans le cerveau des malades d'Alzheimer, et tout particulièrement dans le noyau basal de Meynert au centre de l'encéphale, là où la dégénérescence neuronale est la plus forte chez les malades[134]^,[135]. Les malades ont presque toujours un taux de mercure sanguin anormalement élevé (2 à 3 fois plus élevé que pour l'échantillon témoin)[136] et le taux sanguin du mercure est plus élevé chez les malades qui ont le plus de protéines β-amyloïdes se déposant dans le cerveau.

Ce mercure aurait pour principale origine les plombages dentaires : l’OMS considère que le mercure-vapeur émis par les amalgames dentaires est la 1^re source d’exposition mercurielle des populations occidentales[137]. Les amalgames perdent environ 50 % de leur mercure (soit 1/2 gramme environ par amalgame), en 10 ans, avant stabilisation, et de nombreuses études récentes ont confirmé que le taux de mercure du cerveau est corrélé au nombre d’amalgames[138]^,[139]^,[140]^,[141]^,[142].

Une revue[143] (des connaissances et études récentes, faite par J. Mutter montre une grande cohérence des études disponibles. Boyd Haley et ses collègues (Université du Kentucky) ont récemment montré comment le mercure induit une neurodégénérescence caractéristique de la maladie d’Alzheimer, à la suite d'une exposition chronique à de faibles doses de mercure-vapeur[144].

Cependant, les amalgames dentaires contenant du mercure ont fait l'objet de nombreuses études qui n'apportent pas la preuve de leur responsabilité au regard des maladies neurodégénératives[145]^,[146].

Le maintien d'activité cognitive régulière aiderait à réduire les risques de la maladie, la dégradation des facultés intellectuelles étant d'autant réduite que le nombre d'activités augmente[156]. Par exemple, la pratique de jeux de société ralentit de déclin des fonctions cognitives[157]. Il est possible que la pratique de jeux réduise aussi la dépression et contribue à moins de risque de démence[158].

De même, avoir fait des études longues semble corrélé avec une meilleure protection contre l'apparition des symptômes : le cerveau peut être atteint, mais les signes cliniques de dégénérescence cognitives sont retardés de 7 à 10 ans. Ce retard aboutit à diviser par deux la possibilité d'en manifester les symptômes pour la population la plus instruite[159]. Cet effet retardateur des symptômes a été constaté dans de nombreuses études, bien qu'elles présentent toutes des biais et aboutissent à des résultats détaillés divergents. Les différences portent sur l'effet protecteur des études dans le cas du stade de la démence grave, ou dans le cas de cerveaux de poids élevé auquel cas l'effet protecteur est divergent. Les mécanismes mis en œuvre dans cette faculté à compenser les causes de la maladie, désignés comme « réserve cognitive » ne sont pas connus, et il n'y pas de certitudes sur l'effet ou non d'autres facteurs tels que le style de vie dans les périodes ultérieures de la vie[160].

L'exercice physique tout au long de la vie pourrait prévenir le risque de maladie d'Alzheimer chez les sujets à risque[161], peut-être en diminuant le risque d'hypertension et d'accident cardiovasculaire[162]. Par ailleurs, l'exercice pourrait aussi avoir des impacts positifs au niveau du système immunitaire. Plusieurs études ont démontré un bienfait dans la réduction de facteurs inflammatoires et une amélioration cognitive après un programme d'exercice de 16 semaines chez les personnes âgées souffrant de troubles cognitifs modérés. En effet, l'exercice modéré pourrait contrecarrer les effets reliés à une baisse de performance du système immunitaire lié à l'âge (appelée « immunosénescence ») pouvant être impliqués dans le processus de déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer[163].

Certaines études cliniques tendent à démontrer que la consommation de viande (sauf poisson et volaille) et de produits d'origine animale dans leur ensemble favoriserait le développement de la maladie d'Alzheimer[164]^,[165]. Outre l'augmentation du risque liée au cholestérol, il est notamment évoqué dans une étude le rôle de la méthionine[166]^,[167], transformée en homocystéine par le métabolisme intermédiaire. Une hyperhomocystéinémie est un facteur augmentant le risque cardiovasculaire, et semblerait jouer un rôle dans l'apparition de la maladie d'Alzheimer. En effet, l'augmentation d'homocystéine est associée à la diminution de la concentration sanguine de vitamine B12 et de l'acide folique[90]. Selon certaines théories, la hausse du nombre de cas développant la maladie d'Alzheimer pourrait correspondre à la hausse de la consommation de viande dans le monde : ainsi, une recherche de l’American Society for Nutrition (en), concernant des populations d'Amérique latine, de Chine et d'Inde, conclut que « la consommation de viande a été plus élevée chez ceux dont on a diagnostiqué une démence[168] ».

Des recommandations alimentaires combinant régime méditerranéen ont été développées spécifiquement pour réduire le risque de maladie d'Alzheimer[169], suivre ces recommandations permettrait de réduire le risque de 53 %[170].

Les malades Alzheimer dorment moins bien que la moyenne des gens. Ils sont parfois agités et comme surstimulés tard dans la nuit[171]^,[172].

• Une explication est que la maladie semble dégrader un type spécial de cellules de l'œil (cellules ganglionnaires de la rétine) qui (via la mélanopsine) informent une partie du cerveau du fait qu’il fait jour ou nuit (rythme circadien)[171]. Si ceci est confirmé, d’éventuelles pistes nouvelles de traitement pourraient aider à améliorer le sommeil de ces patients. Ces cellules comptent pour 1 % à 2 % des capteurs photosensibles de l'œil, et ne jouent aucun rôle dans la vision[171]. Chez 30 donneurs d'organes étudiés il y avait environ 24 % de cellules à mélanopsine en moins dans les rétines de malades d'Alzheimer que chez des personnes non affectées par cette maladie. De plus, ces cellules semblaient différentes chez les Alzheimers (au lieu d’être rondes avec de longs filaments sillonnant la rétine « comme les restes d’une toile d'araignée abandonnée », chez les malades Alzheimer, elles semblaient dégénérées, avec des filaments minces formant un réseau moins étendu. Des colorants fluorescents ont permis d’étudier le tissu rétinien pour la protéine dite « amyloïde β », typique du cerveau affecté par la maladie d'Alzheimer[171]. Ils ont permis de montrer que cette protéine toxique est également accumulée autour des cellules à mélanopsine. En 2015, on ne sait pas encore si les cellules à mélanopsine se dégradent avant ou après le début des symptômes de la maladie ou ses manifestations dans d’autres parties du système nerveux central. Si elles se dégradaient précocement, elles pourraient permettre un diagnostic plus rapide et aisé car la rétine est la seule partie du cerveau qui n’est pas couverte par le crâne. Préserver ces cellules de la maladie ou stimuler celles qui n’ont pas encore été touchées permettrait sans doute de soulager les patients de leurs troubles du sommeil, qui conduisent en outre à un « cercle vicieux », car délétères pour le système immunitaire et la mémoire. Une mauvaise immunité peut rendre l’organisme moins efficace face aux protéines toxiques qui envahissent le cerveau de ces patients[171]. Il reste à étudier s’il y a une corrélation entre la gravité de la dégénérescence et la sévérité des insomnies[171].
• L'exposition à la lumière naturelle semble améliorer certains symptômes. La prise de mélatonine, associée à une luminothérapie pourrait améliorer les troubles du sommeil, en agissant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur d'allongement de la durée de celui-ci[173]. L'exposition à la lumière naturelle diminuerait aussi chez ces malades les symptômes de dépression (-19 %), les limitations fonctionnelles au quotidien (- 53 %), la détérioration cognitive (- 5 %). Chez les malades observés, la prise de mélatonine facilitait l'endormissement. L'association lumière + mélatonine a aussi diminué les comportements agressifs (- 9 %), les phases d'agitation et de réveil nocturne. Il est donc conseillé[174] « de bien éclairer les pièces en journée (… et) à l'inverse, de diminuer les sources de lumière en soirée pour que l'organisme reçoive le signal que la nuit est là ».

Les traitements médicamenteux contre les facteurs de risques cardiovasculaires semblent diminuer la survenance de la maladie d'Alzheimer, ou la reculer.

• Les traitements contre l'hypertension[175]^,[176]^,[177], et notamment les diurétiques, et surtout ceux qui agissent sur le potassium, ont été associés à un moindre risque de maladie d’Alzheimer[178]. Ils diminuent le risque de n'importe quelle forme de démence.
  Les antihypertenseurs visant l'angiotensine semblent également diminuer le risque de MA[179].
• traitement contre l'hypercholestérolémie par des statines[180].

La prise régulière d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant 2 à 3 ans dans les stades présymptomatiques pourrait réduire le risque d'incidence de la maladie d'Alzheimer[181]^,[182].
Par contre, les études ont révélé une augmentation du risque de cardiotoxicité lié à l’inhibiteur Cox-2 (Celecoxib)[163].

En France, des équipes spécialisées Alzheimer à domicile (ESAD) ont été mises en place à la suite de la mesure 6 du plan Alzheimer 2008-2012. Ces équipes proposent de la stimulation cognitive, mais également des mises en situation pour travailler les activités de la vie quotidienne et permettre à la personne de rester autonome à son domicile plus longtemps. Les interventions envers les aidants familiaux des patients semblent capables de retarder l'entrée en institution gériatrique, en particulier les interventions d'un type éducatif.

La Mnémothérapie[185]^,[186] notamment musicale.

Les aidants familiaux, par leur manière de se comporter, peuvent contrôler les troubles psychocomportementaux des malades. L'éducation des aidants, la notion de « base de sécurité » (un aidant choisi par le malade pour se sécuriser), de réseau d'aidants (autour de l'aidant principal), de tuteur de résilience pour l'aidant, sont autant d'éléments qui font de l'aidant familial un « traitement » en soi[187].

Le maintien à domicile le plus longtemps possible est souvent la solution demandée par les patients mais elle n'est pas toujours possible. Dès lors, pour remédier à cette situation et offrir une palette plus large de types d’accompagnement, de nouvelles formes d’habitats spécifiques dits alternatifs, telles que les colocations, se sont développées depuis la fin des années 1980 dans quelques pays d’Europe tels la Suède, l’Allemagne, la France, la Belgique ou encore la Suisse. Le but étant de pouvoir offrir aux personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, la possibilité de mener une vie au plus proche de celle qui était la leur auparavant, et de réduire leur isolement social et relationnel grâce à un rythme plus proche de celui de la vie familiale, tout en intégrant les proches dans un cadre de vie adapté. Toutefois, certaines évaluations récentes de ces structures amènent à nuancer le rôle que peuvent prendre les proches dans ce type de projet, leur rapport aux colocations pouvant parfois s’avérer similaire à celui qu’ils et elles auraient à l’égard d’une institution médico-sociale. Et ce, selon que l’initiative du projet émane justement des proches ou d’associations, ou au contraire d’institutions spécialisées ou d’une volonté étatique plus globale, et selon le type de politiques sociales édictées dans chaque pays (ou même états ou cantons pour les pays fédéraux – Allemagne, Suisse) sur la question de la prise en charge des personnes atteintes de troubles cognitifs et apparentés[188].

La prise en charge sociale consiste à trouver une solution pérenne la plus adaptée à la personne en fonction de ses souhaits et de ses capacités. Les démarches sont souvent faites par les familles aidées des médecins et des assistantes sociales.

Ils inhibent la dégradation de l'acétylcholine, une molécule permettant la transmission entre certains neurones du cerveau par l'intermédiaire de ses synapses. Ainsi, ils visent à corriger le déficit en acétylcholine observé dans le cerveau des personnes atteintes de cette maladie.

Plusieurs inhibiteurs ont été testés de façon rigoureuse et ont prouvé une certaine efficacité, dans les formes légères à modérément sévères : le donépézil[191], la rivastigmine, et la galantamine. En 2007 la Commission française de la transparence a réévalué quatre anticholinestérasiques et a conclu à une amélioration du service médical rendu (ASMR) mineure[192]. D'après la revue Prescrire leurs effets sont modestes, de quelques mois, chez environ 10 % des patients[193].
Bien que modestes, leurs effets sont significativement supérieurs à ceux du placebo : ralentissement ou retard du déclin cognitif et de la perte d'autonomie.

L'effet de ces traitements est stabilisateur et ils ne permettent pas de guérir la maladie, ni de récupérer le niveau de performances préexistant à sa survenue. Leurs utilisations exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses, ainsi qu'à des effets indésirables.

Les anticholinestérasiques ont des effets secondaires[194], surtout de type digestif (nausées et vomissement). Certains induiraient une surmortalité cardiovasculaire et des tremblements et/ou une aggravation de symptômes parkinsoniens[195] ce qui a été à l'origine de controverses portant notamment sur leur justification économique[196]. Néanmoins, les organismes d'expertise les plus sérieux reconnaissent leur intérêt[197]. Les grandes agences de santé, en France, la Haute Autorité de Santé, ne recommandent plus leur utilisation dans la maladie d'Alzheimer en dehors d'un cadre très précis[198].

• Les récepteurs neuronaux au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) jouent un rôle important dans les processus de mémorisation. Il semble que lors de la maladie d'Alzheimer ces récepteurs soient hyperstimulés par le glutamate, ce qui serait délétère selon la théorie de l'exitotoxicité. Elle est réservée aux stades moyens ou avancés[199].
• La vitamine D a démontré une efficacité en synergie avec la mémantine. La mémantine et la vitamine D isolément n'ont guère amélioré l'état de patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais ont permis des améliorations cognitives significatives en six mois lorsque prises conjointement[200].

Dans une étude[201], la vitamine E a montré une efficacité substantielle tandis que la Mémantine n’a offert aucun bénéfice, conduisant même à un déclin plus agressif que le placebo.

Peu d'études ont été réalisées chez le patient atteint de la maladie d'Alzheimer concernant l'utilisation des psychotropes[202]. La plupart des recommandations sont faites à partir d'extrapolation des données issues des patients jeunes ou de l'expérience clinique.

Les études réalisées chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer montrent que ces médicaments sont malgré tout très utilisés[203] : ils sont prescrits chez plus de ²⁄₃ des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer.

• Les antidépresseurs : la prévalence de la dépression est estimée entre 37 % et 50 % des patients[204]^,[205]. Ils n'ont pas prouvé d'efficacité[206] sur l'évolution de la maladie d'Alzheimer, mais ils peuvent avoir une efficacité sur la dépression associée, l'anxiété et les troubles du comportement[207].
• Les neuroleptiques sont fortement déconseillés chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer[202]^,[208] sauf dans des situations particulières d'agitation majeure avec des risques de blessure pour le patient ou les soignants[202]. Ce traitement nécessite une réévaluation constante et doit être arrêté dès que possible. Par ailleurs, les effets indésirables de ces traitements sont nombreux[209] chez ces patients : ils majorent le risque d'accident vasculaire cérébral et entraînent une mortalité accrue. L'arrêt de ces traitements en dehors des phases d'agitation aiguë ne semble pas aggraver les troubles du comportement[210].
• Les hypnotiques et anxiolytiques peuvent aggraver les troubles cognitifs[211]. Ils doivent donc être utilisés avec précaution.

Ces triglycérides ont souvent une action spectaculaire dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Une demande de brevet a été déposée en 1996 aux États-Unis qui conduira aux gélules AXONA (disponibles aux États-Unis) qui contiennent des triglycérides[212]. L'amélioration peut être spectaculaire[213] mais temporaire. Certaines personnes ne réagissent pas à ce traitement.

De nombreuses études ont montré que la maladie d'Alzheimer et le déficit en vitamine D sont légèrement corrélés[214]^,[215]^,[216]^,[217]^,[218].

Afin d'étudier l'apparition de la maladie, des souris transgéniques sont utilisées pour reproduire les symptômes observés chez l'homme. Les mutations sont donc principalement effectuées sur les gènes de la protéine tau et/ou de la protéine amyloïde. Cependant, les résultats sur ces modèles animaux restent difficiles à interpréter, notamment pour l'efficacité des éventuels traitements testés et leur transfert vers l'homme^{[réf. nécessaire]}.

Les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine Tau montrent une apparition de la maladie peu prononcée et les souris ayant eu une mutation sur le gène codant la protéine amyloïde se comportent comme des souris saines. C'est seulement lorsque les deux gènes sont mutés que les souris développent une maladie semblable à celle d'Alzheimer^{[réf. nécessaire]}. Cela ne se passe pas obligatoirement de façon identique chez l'homme, mais cela montrerait que les plaques amyloïdes potentialisent l'apparition de la maladie. Les neurofibrilles apparaissent dans un premier temps et lorsque les plaques amyloïdes apparaissent, la maladie se déclenche. Il est certain que chez l'homme, le processus pathologique se développe bien avant que les premiers signes cliniques n'apparaissent^{[réf. nécessaire]}.

En mars 2015, des chercheurs australiens ont pratiqué une série de balayages par des ultrasons du cerveau de souris transgéniques alzheimérisées (modèle APP23)[219]. Les résultats ramenaient une réduction considérable du fardeau amyloïde et une clairance des plaques dans les trois quarts des animaux traités. Il semble donc que les ultrasons puissent permettre une élimination de l'Aβ et améliorer la cognition chez la souris. Le cerveau humain, de par sa taille et sa boite crânienne plus épaisse, questionne donc sur l'efficacité similaire d'une telle thérapeutique.

En septembre 2017, des chercheurs de l’Université d’Oxford publient une étude rapportant la découverte de plaques et d’enchevêtrements de protéines, habituellement considérés comme les signes révélateurs de la maladie d’Alzheimer chez l’Homme, dans le cerveau de dauphins sauvages retrouvés morts[220]. C'est la première fois que la maladie est observée chez un animal sauvage[221].

PET scan du cerveau d'une personne avec maladie d'Alzheimer montrant une perte de fonction dans le lobe temporal.

Le but des recherches diagnostic est de permettre un diagnostic plus sensible, plus spécifique et donc plus précoce de la maladie d'Alzheimer que l'interrogatoire et les tests neuropsychologiques. De meilleurs tests pourraient permettre un diagnostic plus précoce, quand la maladie commence à endommager le cerveau, parfois 20 ans avant de premières pertes de mémoire et troubles neurologiques détectables. Les malades pourraient alors bénéficier de traitements spécifiques plus précoces pour freiner l'évolution.

• En 2014, on estime que de nouveaux critères combinant des tests de mémoire, données d'imagerie cérébrale et marqueurs biologiques, pourraient détecter la maladie dès les premiers symptômes, « avec un taux de certitude diagnostique supérieur à 90 % »[222]^,[223].
• En 2017, sachant que les rétines de patients décédées de cette maladie sont anormalement fines, avec un nerf optique dégradé, en corrélation, et sachant que c'est aussi dans la rétine que les plaques amyloïdes commencent à s'accumuler, avant qu'elles ne le fassent dans le cerveau. il a été proposé (par le Centre médical Cedars-Sinai de Los Angeles) de les détecter précocement pour améliorer le diagnostic ; après administration de curcumine, un colorant fluorochrome se liant aux plaques de protéines bêta-amyloïdes. De quoi révéler leur présence par des points de fluorescence par un simple examen du fond de l'œil.
• En 2018, une étude[224] publiée dans JAMA Ophtalmology montre que l'angiographie (l'angio-OCT ou OCTA, pour Optical coherence tomographic angiography qui offre une vue 3D de la vascularisation de la rétine) permet de détecter un déficit de vascularisation rétinienne dans la fovéa, déficit qui est l'une des signatures de la maladie ; la tache sans vaisseaux sanguins est significativement plus large chez les personnes Alzheimer en phase préclinique. Reste à montrer qu'une telle tache est toujours révélatrice de la maladie qui peut ne se révéler que dix voire vingt ans plus tard[225].

Le projet international neuGRID est un système d'analyse des images d'imageries cérébrale. Il est financé par l'Union européenne, prévoit le développement d’une infrastructure numérique pour la recherche scientifique, fondée sur le système Grid. Il est équipé d’une interface d’utilisation facile, qui permettra aux chercheurs européens de neurosciences de faire avancer la recherche pour l’étude de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.

Aucun vaccin ou médicament immunogénique n'est aujourd'hui commercialisé. Un vaccin pouvant soigner cette maladie semble envisageable d'après des études menées chez l'animal. Les premiers tests sur l'homme ont été très décevants avec des effets secondaires majeurs (décès observés sans empêcher l'évolution de la maladie d'Alzheimer).

L'idée date de 1999 ; Dale Schenk, un chercheur américain, présentait dans la revue Nature une méthode semblant guérir la maladie chez des souris. En immunisant contre le peptide A bêta des souris transgéniques qui le surexpriment, il arrivait à prévenir l'apparition de dépôts chez les animaux jeunes et à limiter et même réduire leur extension chez les individus âgés.

Un premier essai clinique de phase 1 chez l'humain conduit ensuite en Angleterre a permis l'analyse suivante : les 80 patients traités supportent bien la vaccination et le quart d'entre eux produisent bien des anticorps. Un second essai a été interrompu en raison d'effets indésirables graves (méningoencéphalites). Le suivi ultérieur des patients qui ont reçu le vaccin est plus mitigé : même si chez certains patients traités les dépôts amyloïdes intracérébraux sont moins importants, le vaccin n'a pas empêché la progression de la détérioration intellectuelle jusqu'au stade terminal[226].

Un autre espoir, porté par le Japonais Tohru Hasegawa[227] est d'utiliser l'acide homocystéique comme cible d'un vaccin. Cet acide - chez des souris 3xTg-AD (transgéniques, modifiées de manière à mimer les symptômes de la maladie humaine) - semble en effet nécessaire à la progression de la dégénérescence typique de cette affection[228]^,[229].
Le taux de cet acide est plus élevé dans le cerveau des souris 3xTg-AD de 4 mois que chez les souris témoins normales. Quand des souris 3xTg-AD sont soumises à une carence en vitamine B6 (ce qui augmente la quantité d'acide homocystéique dans leur cerveau), cela aggrave aussi leurs troubles mémoriels, sauf en cas d'injection d'anticorps anti-acide homocystéique. Injecter ces mêmes anticorps à des souris 3xTG-AD plus vieilles et normalement alimentées a également un effet curatif, en tous cas pour les troubles mémoriels. Les chercheurs restent prudents, car il a été vu dans le passé que la souris n'était pas un modèle parfait pour cette maladie. Le vaccin devrait être testé sur des singes avant tout essai clinique sur l'homme.

La création d'une 2^e génération de vaccin est pour l'instant en développement dans des études cliniques. Ces vaccins ont pour but d'offrir une forte production d'anticorps sans effets indésirables liés à l'inflammation créé par les lymphocytes T spécifiques au plaque amyloïde β (méningoencéphalites (en)). De nouvelles stratégies de développement de vaccins basées sur la modification d'antigènes semblent prometteuses[163].

Une équipe de chercheurs américains a publié une étude dans Science Advances du 23 janvier 2019[230] dans laquelle ils pointent la bactérie Porphyromonas gingivalis, responsable de maladies chroniques des gencives. La bactérie migrerait dans le cerveau et y provoquerait des inflammations cérébrales, des lésions neuronales et donc un déclin cognitif. L'entreprise pharmaceutique Cortexyme, basée à San Francisco, a trouvé les enzymes toxiques, les gingipaines (produites par Porphyromonas gingivalis) dans 96 % des 54 échantillons de cerveaux atteints par la maladie d’Alzheimer. De plus, ils ont trouvé les bactéries elles-mêmes dans trois cerveaux. Les chercheurs ont également trouvé la bactérie dans le liquide cérébrospinal de personnes vivantes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Un bloqueur de la gingipaïne a été testé sur l’humain. Les participants atteints de la maladie d’Alzheimer ont vu leur état s'améliorer. Les chercheurs poursuivent leurs recherches, notamment en augmentant le nombre d'échantillons testés[231]^,[232]. En Australie, une équipe de Melbourne, a développé un vaccin contre la bactérie, en test depuis 2018. Cette étude de piste « Une bactérie buccale à l'origine de la maladie d'Alzheimer ? » est reprise par Sciences et vie[233].

D'autres pistes sont en cours d'évaluation. Selon une étude[234], des souris (normales, et transgéniques présentant des troubles jugés comparables à ceux induits par la maladie d'Alzheimer) exposées plusieurs mois à certaines ondes électromagnétiques (de type téléphone portable ; 918 MHz ; 0,25 W/kg) améliorent leur mémoire, perdent moins de capacité cognitive en vieillissant et produisent moins de plaques amyloïdes dans leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal (-32 %). Une température cérébrale plus élevée de 1 °C et une accélération du débit sanguin cérébral sont constatées, mais le mécanisme global n'est pas compris. Si un effet similaire était constaté chez l'humain, une piste nouvelle de traitement, non médicamenteuse et non chirurgicale s'ouvrirait.

Un nouvel axe thérapeutique est envisagé par une équipe française de l'Inserm, dirigée par le D^r Nathalie Cartier-Lacave, qui a montré que le cholestérol cérébral, quand il est en excès, était impliqué dans le développement de la maladie. Leur stratégie consiste donc à sur-exprimer l'enzyme CYP46A1 responsable de la dégradation du cholestérol cérébral, par thérapie génique. Les résultats sur les souris se sont avérés très prometteurs[235].

Même si le rôle des plaques amyloïdes-β (Aβ) dans la Maladie d'Alzheimer n'est pas complètement clarifié, il est raisonnable de croire que leur diminution dans le cerveau de patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait diminuer le développement des symptômes neurocognitifs de la maladie. Normalement l'évacuation de l'Aβ se fait par la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais dans la maladie d'Alzheimer, des dysfonctions reliées à l'âge et à la maladie sont présentes et empêchent la BHE d'effectuer son travail. Des données récentes démontrent que l'administration d'une seule dose d'insuline en périphérie permettait d'augmenter l'évacuation de l'Aβ au niveau du cerveau. Par contre, l'effet à court terme de l'insuline et le phénomène de désensibilisation des récepteurs après une utilisation chronique permet difficilement de considérer l'insuline seul comme un traitement viable pour l'amélioration des fonctions cognitives en maladie d'Alzheimer. Ces résultats démontrent tout de même qu'un contrôle de l'évacuation de l'Aβ est possible et pourraient ouvrir de nouvelles perspectives de traitement dans le futur[236].

Un autre potentiel traitement très prometteur de la maladie d'Alzheimer est la Fluoxétine, qui n'est actuellement pas préconisé ou commercialisé pour cet usage. De nombreux patients atteints de maladie d'Alzheimer sont sous Fluoxetine pour le traitement d'un des symptômes secondaires, à savoir la dépression ou les troubles de l'humeur[237]. Cependant, il semble d'après plusieurs recherches menées sur ces patients que ce médicament travaille directement vers la réduction de la maladie par la neurogenèse dans l'hippocampe adulte agissant sur les cellules souches neurales[238] et la régulation des astrocytes (principales cellules gliales) dans le cerveau[239].

L'intérêt de cette voie thérapeutique est d'attaquer la maladie à son point d'origine et non sur ses dégâts secondaires. De nombreux traitements ayant pour but de réduire l'accumulation des plaques amyloïdes ou de les éliminer sont en cours d'étude. A l'heure actuelle aucun n'a pu montré d'efficacité sur les symptômes de façon nette et durable. Devant l'importance épidémiologique et économique que prend la maladie, la Food and Drug Administration, aux Etats-Unis a autorisé la mise sur le marché de l'Aducanumab. Il s'agit d'un anticorps de synthèse anti-Amyloïde qui a fait preuve d'une possible efficacité et de peu de risques toxiques. Cette autorisation est soumise à la garantie d'études plus poussées sur l'efficacité et sera suspendue si les résultats ne sont pas concluant [240]. Ce traitement n'est pas utilisable en France (sauf en recherche thérapeutique éventuellement)

Le donanemab est un médicament expérimental développé par Eli Lilly pour réduire les protéines bêta-amyloïdes du cerveau. Il est en phase II de tests.

La firme pharmaceutique américaine Biogen a demandé une mise sur le marché de l'Aducanumab le 22 octobre 2019[241], un anticorps monoclonal qui cible le peptide amyloïde bêta ; certains résultats suggèrent qu'il pourrait ralentir le déclin cognitif de personnes dans la phase initiale de la maladie[242]^,[243]^,[244]. Un nouvel essai clinique est autorisé[245]. Après des doutes sur la pertinence des résultats des études cliniques, il est finalement reconnu, aux États-Unis, que les patients ayant reçu la plus forte dose d'Aducanumab (nom commercial Aduhelm) connaissent une amélioration clinique statistiquement significative (23 %), selon l'étude EMERGE et à l'opposé de l'étude ENGAGE. Le produit est approuvé par la FDA le 7 juin 2021 pour son action constatée sur la plaques amyloïdes. Toutefois la FDA demande une nouvelle étude pour confirmer que cette diminution des plaques amyloïdes se traduit par une réelle amélioration des fonctions cognitives des patients[246]^,[247].

Comparaison du coût de la maladie dans le monde (2010) avec le budget de différents états (World Alzheimer Report 2010)[248].

La maladie d'Alzheimer était, en 2010, dans les pays développés, l'une des maladies les plus coûteuses : 604 milliards de dollars. Aux États-Unis, elle a coûté 94 milliards de dollars à l'assurance maladie américaine en 2008[267].

En Europe, l’incidence des démences devrait croître en 50 ans de 1,9 million de nouveaux cas par an à 4,1 millions, selon les scénarios[268].

En Belgique, 5 à 10 % des plus de 65 ans sont touchés et près de 20 % des plus de 80 ans[269].

En France, l'étude « PAQUID » (1988-2001) a fait ressortir que 17,8 % des personnes de plus de 75 ans sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'un syndrome apparenté. D'après une évaluation ministérielle de 2004, environ 860 000 personnes seraient touchées par la maladie d’Alzheimer en France. Un chiffre qui pourrait atteindre 1,3 million en 2020 et 2,1 millions en 2040. Le nombre de nouveaux cas est d'environ 225 000 par an[270]. Ceci représente environ 900 000 malades (et dans les années 2000 environ 220 000 nouveaux cas par an), avec des tendances et projections suivantes : 1 200 000 malades en 2020, et plus de 2 000 000 vers 2040[271]^{[réf. incomplète]}. Ces chiffres s'expliquent par l'allongement de la durée de la vie, alors que la prévalence des démences chez les plus de 75 ans qui était de presque 18 % (maladie d’Alzheimer à 80 %)[272] a en revanche régulièrement baissé depuis plusieurs décennies, autrement dit, pour un individu, le risque d'être malade diminue fortement, jusqu'à 25 % de moins[273].

Auguste Deter, patiente d'Alois Alzheimer, 1902. Son cas est le premier décrivant les symptômes de ce qui fut par la suite appelé la maladie d'Alzheimer.

Dès l'antiquité, philosophes et médecins associèrent l'âge avancé à une augmentation de la démence[274].

Ce n'est qu'en 1901, qu'Alois Alzheimer (1864-1915), un psychiatre et neuropathologiste allemand, identifia le premier cas de la maladie qui portera son nom, chez une patiente de 51 ans, Auguste Deter. Il suivit son cas jusqu'à sa mort en 1906 et décrivit les altérations anatomiques observées sur son cerveau. Durant les cinq années suivantes, onze cas similaires furent rapportés dans la littérature médicale, certains employant déjà le terme de maladie d'Alzheimer[275].

Les caractéristiques particulières de la maladie furent isolées pour la première fois par le psychiatre Emil Kraepelin (1856-1926), après le retrait de certains symptômes présents dans le cas initial d'Auguste D. (délire, hallucination et artériosclérose)[276]. Il inclut cette toute nouvelle maladie d'Alzheimer, qu'il appela également démence pré-sénile, comme un sous-type des démences séniles dans son manuel de psychiatrie publié en 1910[277].

Durant la majeure partie du XX^e siècle, le diagnostic de maladie d'Alzheimer fut réservé aux individus âgés de 45 à 65 ans qui développaient des démences. La terminologie changea en 1977, lors d'une conférence sur la maladie d’Alzheimer, où il fut conclu que les manifestations cliniques et pathologiques des démences séniles et pré-sénile étaient identiques, bien que les auteurs n’exclurent pas qu'elles aient des origines différentes[278]. Cela aboutit à un diagnostic de Maladie d'Alzheimer indépendant de l'âge[279]. Le terme de démence sénile de type Alzheimer fut utilisé durant un certain temps pour décrire les cas d'Alzheimer supérieur à 65 ans, et Alzheimer classique ceux plus jeunes. Finalement, le terme unique de maladie d'Alzheimer fut formellement adopté dans la nomenclature médicale pour décrire les individus de tout âge présentant un ensemble particulier de symptômes, de progression dans le temps et de caractéristiques neuropathologiques[280].

L'après-baby boom (ou papy boom), la maitrise de la fécondité et le progrès médical conduisent les sociétés à devoir vivre une période où les personnes âgées seront très nombreuses. Cette maladie fait donc l'objet d'une attention particulière, notamment en France avec l'observatoire national sur la recherche sur la maladie d'Alzheimer (ONRA)[281].

En 2009, la maladie d'Alzheimer correspond à plus de la moitié des cas de démence de la personne âgée dans les pays riches.

Voir la catégorie « Mort de la maladie d'Alzheimer »

• Still Alice, de Lisa Genova, Pocket Books 2007
• Histoire de ma mère, de Yasushi Inoué, Stock 1997, 2004 et 2007
• Je ne suis pas sortie de ma nuit, de Annie Ernaux, Gallimard 1997 et Folio 1999
• Ton chapeau au vestiaire, de Nadine Trintignant, Fayard 1997 et Pocket 1999
• Small World, de Martin Suter, Christian Bourgois 1998, et Points Seuil 2000
• Quel jour sommes-nous ? de Firmin Le Bourhis, Chiron 2000
• La Cavale du géomètre, d'Arto Paasilinna, Gallimard/folio 2000
• Élégies pour Iris, de John Bailey (en), L’Olivier 2001
• Les jours heureux, de Laurent Graff, La Dilettante 2001 et J’ai Lu 2003
• L’Effacement de l’aube, de Ronald Nossintchouk, E-Dite 2002
• Les Corrections, de Jonathan Franzen, L’Olivier 2002 et Points Seuil 2003
• L’Éclipse, de Serge Rezvani, Actes Sud 2003
• Ultime amour, de Serge Rezvani, Les Belles Lettres 2012
• Mon vieux, de Thierry Jonquet, Seuil 2004
• Le Dernier qui part ferme la maison, de Michèle Fitoussi, Grasset 2004 et Poche 2006
• Les Cœurs décousus, de Jacqueline Girard-Frésard, Le Cherche Midi 2004
• Les Quantités Négligeables (Le combat ordinaire, Tome 2), de Manu Larcenet, Dargaud 2004
• Sœurs, de Catherine Locandro, Gallimard 2005
• Mémorial, de Cécile Wajsbrot, Zulma 2005
• Le Piano désaccordé, de Christine Devars, Anne Carrière 2005
• Devant ma mère, de Pierre Pachet, Gallimard 2007
• Rides, de Paco Roca, Delcourt 2007
• Élégie : 1996-2006. La maladie d’Alzheimer vécue à deux, de Jean Sauvy, L’harmattan 2007
• Les Artistes de la mémoire, de Jeffrey Moore, Philippe Rey, 2007
• Les Madones de Léningrad, de Debra Dean, Grasset, 2007
• Le vieux roi en son exil : récit, de Arno Geiger, Gallimard (Du monde entier), 2012
• La mémoire de ma mère Annie Girardot, de Giulia Salvatori, M. Lafon 2007
• Rainbows end, de Vernor Vinge, Robert Laffont 2007
• On n’est pas là pour disparaître, de Olivia Rosenthal, Gallimard (Verticales) 2007
• La Vie sur terre, de Dorothée Janin, Denoël 2007
• La Plume du silence - Toi et moi… et Alzheimer, de Jean Witt, Presses de la Renaissance 2007
• L'Homme inquiet de Henning Mankell, Seuil Policier 2010
• De Peur que j'oublie, de Marie-Noël Rio, Les Éditions du Sonneur, 2014
• Puzzle : journal d’une Alzheimer, de Claude Couturier, Josette Lyon 2004
• Pourquoi ma mère me rend folle, de Françoise Laborde, Ramsay 2002 et J’ai Lu 2003
• Ma mère n’est pas un philodendron, de Françoise Laborde, Fayard 2003 et J’ai Lu 2005
• Alzheimer, mode d'emploi, de Jean-Pierre Polydor, L'esprit du temps 2009
• Somebody I Used to Know: A Memoir, de Wendy Mitchell, 2018[283]
• Croix Rouges de Sacha Filipenko, éditions des Syrtes, 2018

• Geneviève Laurencin, Au bras de l'ombre : sur les rivages de la maladie d'Alzheimer, éd. du Rocher, 2011.
• Christian Bobin, La présence pure (1999), Gallimard, « Poésie », 2008.
• François Lacore, La Lente progression des eaux, F. Lacore, 2012.

• « L'Ours traversa la montagne » nouvelle de la romancière canadienne Alice Munro, publiée dans le recueil Un, peu, beaucoup, pas du tout, 2001, trad. de l'anglais, 2006, éd. Payot / Rivages.
• Confiteor de Jaume Cabré, 2011, trad du catalan en 2013, Actes Sud.
• Emma Healey (trad. de l'anglais), L'oubli, Paris, Pocket, 2015, 403 p. (ISBN 978-2-266-25068-9 et 226625068X, OCLC 912823772, lire en ligne)

• Clinatec
• Neurodon
• Démence
• Aluminium, notre poison quotidien
• Fondation BrightFocus
• Cure Alzheimer's Fund

• Page du Gouvernement français concernant la maladie d'Alzheimer
• Portail d'Alzheimer de l'Union européenne partiellement en français
• Société Alzheimer du Canada
• Portail gouvernemental du Plan Alzheimer
• Institut du cerveau : recherche sur la maladie d'Alzheimer
• (en) Journal of Alzheimer's Disease
• (en) Journal of Alzheimer's & Dementia
• (en) The Bredesen Protocol (résumé par MyBioHack)

• Diagnostic et la prise en charge de la maladie d’Alzheimer et apparentées a été publiée le 16 décembre 2011 par la Haute Autorité de santé.
• RSI, IRCEM et France Alzheimer (2014) Guide interactif pour permettre aux indépendants de mieux connaître la maladie et mieux accompagner les personnes atteintes.

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