Inflammation

L’inflammation peut se manifester par :

• une rougeur (érythème correspondant à une vasodilatation locale) ;
• un gonflement (œdème) ;
• une sensation de chaleur ;
• une douleur qui semble pulser ;
• une éventuelle altération du fonctionnement de l’organe concerné (ex. : difficulté à bouger (impotence fonctionnelle) dans le cas d'une articulation).

On fait parfois référence aux noms latins, notamment dans les langues étrangères, pour décrire les manifestations de l’inflammation. Ces manifestations ont été décrites il y a 2 000 ans par Celsus : rubor (rougeur), calor (chaleur), tumor (gonflement), dolor (douleur), functio laesa (impotence fonctionnelle). Si l’inflammation est connue depuis l’Antiquité, l’impotence fonctionnelle a été rajoutée à sa définition par Rudolf Virchow en 1858.

Le phénomène inflammatoire s'accompagne de modifications biologiques telles que l'augmentation de la concentration sanguine de plusieurs protéines dont l'haptoglobine, la céruloplasmine, des globulines, ou la protéine C réactive (CRP). Une électrophorèse des protéines plasmatiques permet d'objectiver ces changements dans leur globalité^[pas clair].

L'élévation des « protéines inflammatoires » accroît la vitesse de sédimentation.

La ferritine augmente, reflétant la séquestration tissulaire du fer sérique. Cette séquestration est secondaire à l'augmentation de la sécrétion d'hepcidine, médiée notamment par l'interleukine 6. Cette séquestration est un des facteurs concourant à l'installation d'une anémie sur le long terme (anémie inflammatoire).

Dans certains cas, une polynucléose neutrophile est présente.

Elle est déclenchée par l'action de médiateurs chimiques, on constate :

1. La libération d'amines vaso-actives préformées par les mastocytes (histamine et sérotonine) ;
2. L'activation de protéines plasmatiques inactives (facteur XII (Hageman), bradykinine, kallikréine, complément) ;
3. La sécrétion de médiateurs lipidiques (prostaglandines dont prostacycline, leucotriènes, facteur d'activation plaquettaire (PAF)).

Cette première phase comporte trois phénomènes.

Sous l'influence de médiateurs chimiques, les cellules endothéliales (formant les vaisseaux sanguins) s'activent. Cela entraîne une vasodilatation locale artériolaire puis capillaire[2] qui provoque :

1. une augmentation de l'apport sanguin ;
2. une diminution de la vitesse du flux sanguin.

Ce gonflement local des vaisseaux sanguins provoque la rougeur et la sensation de chaleur. Il a pour but d’augmenter la circulation du sang afin d’évacuer les cellules mortes et les toxines (détersion), et d’apporter les éléments nécessaires à la guérison, notamment des globules blancs pour combattre les corps étrangers.

Les cellules inflammatoires, dont les leucocytes, se dirigent de façon unidirectionnelle vers le lieu de l’inflammation, par le chimiotactisme. Ces leucocytes ont tendance à quitter le milieu du courant dans la région inflammatoire pour s’accoler à la paroi de l’endothélium du vaisseau, par la margination. Cette margination est le fait des molécules d’adhésion (CAM, intégrines, sélectines).

Parallèlement à la congestion active, les cellules endothéliales activées expriment des molécules d'adhésion (nécessaires à la diapédèse) tandis que le vaisseau devient plus perméable (épanchement de l’eau du plasma sanguin par osmose vers les tissus, ce qui provoque l’œdème).

L’œdème inflammatoire est la conséquence du passage du plasma (plus précisément d'un exsudat) dans la zone lésée. Il se traduit par un gonflement du tissu touché et comprime les nerfs alentour, provoquant la sensation douloureuse et les démangeaisons.

Il a plusieurs rôles : il permet l'apport jusqu'à la lésion de moyens de défense (immunoglobulines, protéines du complément...), la dilution de l'agent pathogène et la limitation du foyer inflammatoire.

Migration des leucocytes pendant une réaction inflammatoire.

La diapédèse leucocytaire est le phénomène permettant le passage des leucocytes de la circulation sanguine jusqu'au foyer de l'inflammation. On peut distinguer trois étapes :

1. Margination leucocytaire ;
2. Rolling : interaction des leucocytes et des cellules endothéliales par l'intermédiaire de sélectines ;
3. Diapédèse : passage de la paroi endothéliale par les leucocytes, qui commence par l'adhésion cellulaire par l'intermédiaire des intégrines et de molécules d'adhésion (ICAM, en anglais : intercellular adhesion molecule).

La phase cellulaire fait suite à la diapédèse, lorsque les leucocytes sont amassés dans le tissu interstitiel.

Elle correspond à la formation du granulome inflammatoire[Note 1]. Il participe à la détersion (rôle des granulocytes et des macrophages) et permet le développement de la réaction immunitaire adaptative. Les cellules composant le granulome ont également un rôle de sécrétion de médiateurs chimiques.

L’inflammation bien contrôlée est une réponse normale du corps qui nait s’amplifie et s’éteint. Elle est consécutive à une agression interne (comme un cancer) ou externe (comme une infection). Lorsque le corps n’arrive plus à maîtriser l’inflammation, celle-ci peut engendrer des maladies diverses comme le diabète, le cancer ou devenir chronique comme l’arthrite, la maladie de Crohn par exemples.

Des efforts importants ont été déployés pour comprendre les mécanismes moléculaires inflammatoires et comment les combattre. En effet, une inflammation de trop longue durée ou trop intense peut avoir des effets délétères sur l’organe où elle siège et potentiellement entraver sa fonction. Les mécanismes de la phase d’initiation de l’inflammation sont maintenant bien compris. En revanche, les mécanismes de la phase d’arrêt de l’inflammation n’étaient jusque récemment pas connus[3]. Ces dernières années, les travaux de l’équipe du professeur Charles Serhan, de l’École de Médecine de Harvard CETRI (Center for Experimental Therapeutics and Reperfusion : injury), ont permis de comprendre cette phase appelée résolution[4] caractérisée par l’arrêt de la réponse inflammatoire, la réparation du tissu enflammé pour permettre au final le retour à l’état initial du tissu appelé homéostasie.

De nombreuses études scientifiques[5] démontrent ainsi que le corps humain dispose de mécanismes naturels pour contrôler et programmer l’arrêt de l’inflammation. Ces mécanismes portent le nom de Résolution, processus associé à la synthèse d’une famille de molécules spécifiques appelée SPM (en) pour médiateurs spécialisés de la résolution ou Specialized Pro-resolving Mediators en anglais.

On peut définir la résolution de l’inflammation comme le processus biologique naturel et indispensable pour stopper naturellement l’inflammation. Ce mécanisme est piloté par des médiateurs appelés SPM issus des acides gras polyinsaturés (AGPI) comme les oméga 3.

Les AGPI qui donnent naissances aux SPM sont l’acide arachidonique (AA), l’acide docosahexahenoique (DHA), l’acide eicosapentaénoique (EPA) et l’acide docosapentaénoique (DPA). Ainsi l’AA va donner naissance aux lipoxines, l’EPA au résolvines de type E, le DHA aux résolvines de type D, aux marésines, aux protectines et le DPA aux résolvines de la famille n-3.

Dans certains cas, le corps ne produit pas ces molécules en quantité suffisante ou au bon moment. L’arrêt de l’inflammation est alors altéré et peut s’accompagner de complications telles que fibrose, cicatrices ou perdurer de façon chronique.

De nombreux travaux ont ainsi permis de mieux comprendre la finesse des mécanismes mis en place naturellement par notre organisme et de démontrer que les réponses inflammatoires chroniques semblent être dues à un défaut de résolution.

A la faveur de ces découvertes, l’enjeu pour arrêter l’inflammation n’est donc plus de la bloquer, mais de la réguler en favorisant sa phase de résolution. Ce nouveau champ de recherches porte le nom de pharmacologie de la résolution[6].

Les SPM[7] agissent de façon différente aux anti-inflammatoires et représentent donc une alternative thérapeutique très prometteuse pour arrêter de façon programmée l’inflammation sans la bloquer.

Ils agissent en :

• Contrebalançant l’effet des médiateurs pro-inflammatoires,
• Diminuant la pénétration des polynucléaires dans les tissus inflammés,
• Stimulant la défense innée par phagocytose (cellules apoptotiques, pathogènes…),
• Atténuant la douleur,
• Favorisant la régénération des tissus,

Les SPM présentent des activités biologiques très bénéfiques car ils sont synthétisés au niveau du site inflammatoire et passent dans la circulation sanguine pour exercer leur activité à distance (activité autacoïde). Ils vont permettre ainsi d’arrêter l’inflammation (en inhibant les voies dépendantes de NF-kB par exemple). En permettant un arrêt programmé de l’inflammation, ils évitent le versant fibrotique d’une mauvaise cicatrisation et favorisent les capacités de défense de l’organisme (ils sont non immunosuppresseurs).

Il existe actuellement deux méthodes principales pour mesurer les SPM :

1. Les tests EIA (Enzyme Immunosorbant assay). Cette méthode est limitée car peu de kits sont disponibles et ils ne permettent de quantifier qu’un marqueur à la fois alors que les SPM sont une famille de molécule
2. La chromatographie liquide associé à la spectrométrie de masse (ou LC/MS/MS). Il s’agit de la technique de référence qui permet de coupler sensibilité et robustesse pour l’identification de plusieurs SPM en une analyse unique. Des méthodes de quantification des SPM par LC/MS/MS ont été décrites dans la littérature[8].

Des études cliniques montrent que l’augmentation des SPM dans le corps est corrélée à une amélioration clinique de l’état inflammatoire.

C’est le cas par exemple de l’étude Barden publiée en 2016[9]qui a montré une corrélation négative entre la douleur perçue par le patient et la présence de RVE2 dans le liquide synovial suggérant que la production de SPM peut être associée à la gestion naturelle de l’inflammation et de la douleur par le corps humain.

En effet dans les modèles animaux d’autres SPM ont également montré des effets atténuateurs sur la douleur[9]^,[10]. Ces effets analgésiques sont médiés par des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G[11].

Pour aller plus loin dans les recherches sur le rôle des SPMs dans les maladies inflammatoires, l’Union européenne  via son programme H2020, a sélectionné et financé le projet immunAID (H2020-EU.3.1.1. Grant agreement no: 779295). Ce projet est coordonné par l’INSERM et il est composé de 24 partenaires dans 12 pays.

Le froid (glace à travers un tissu par exemple) suffit parfois à combattre l’inflammation (il induite une vasoconstriction, diminuant l’œdème et calme la douleur).

Des médicaments anti-inflammatoires peuvent calmer les symptômes ou limiter les effets délétères de l'inflammation sur l'organisme. On distingue les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les glucocorticoïdes. Ces médicaments existent sous de nombreuses formes (orale, suppositoire, inhalation, perfusion ou bien locale par pommade, collyre...) selon les indications.

Des thérapies récentes (biothérapies) bloquent spécifiquement certains médiateurs de l'inflammation (anti-TNFα, anti-IL4...). Elles ont révolutionné la prise en charge de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumathoïde ou les spondylarthrites ankylosantes mais avec des effets secondaires.

Certains aliments contribuent à réduire l'inflammation - ou ses marqueurs sanguins -, en particulier les omega-3[12]^,[13]^,[14]^,[15] (contenus dans les poissons gras et l'huile de lin ou de colza par exemple), les anthocyanes (contenus dans les fruits rouges et la betterave par exemple), le bêta-glucane (contenu par l'avoine et les grains entiers par exemple), le riz complet[16], le thym, le curcuma[17], le gingembre[18], le chou, l'ananas, l'huile d'olive[19], les noix, l'ail[20], les oignons[21]. À l'inverse, les aliments à fort indice glycémique ou à forte charge glycémique (sucre, amidon par exemple) contribuent à augmenter ces marqueurs sanguins[22].

La restriction calorique semble réduire l'inflammation. Dans une étude de restriction calorique portant sur 218 personnes pendant 2 ans, dénommée CALERIE[23], le taux de Protéine C réactive a baissé de 47 %.

Basée sur l’approche développé par le Professeur Charles Serhan[24], Professeur à l’école de médecine de Harvard, qui a établi le concept de résolution de l’inflammation à la suite de la découverte des SPM, une approche micronutritionnelle peut également être développée pour lutter contre l’inflammation.

Elle consiste en premier lieu à apporter à notre corps le substrat qui lui permet d'augmenter la synthèse de SPM lors d’une réponse inflammatoire, qu’elle soit aiguë, chronique ou de bas grade. Cet apport peut se faire via l’ingestion d’acides gras polyinsaturés spécifiques enrichis en SPM ou favorisant la production de SPM.

• Inflammation aiguë
• Inflammation chronique

• Inflammation non spécifique
• Inflammation spécifique
  • Inflammation granulomateuse

• Inflammasome
• Macrophage
• Cytokine

• Notices d'autorité :

  • Bibliothèque nationale de France (données)
  • Bibliothèque du Congrès
  • Gemeinsame Normdatei
  • Bibliothèque nationale de la Diète

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