Exosome

L'exosome est un complexe protéique capable de dégrader les différents types de molécules d'ARN (acide ribonucléique).

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Représentation schématisée de l'exosome humain.

On le trouve à la fois dans les cellules eucaryotes et les archées, tandis que les bactéries ont un simple complexe appelé dégradosome qui exécute des fonctions similaires.

Le cœur du complexe est une vésicule membranaire de 60-80 nm de diamètre, structure circulaire formée de six protéines sur lesquelles viennent se fixer d'autres protéines.
Dans les cellules eucaryotes, l'exosome est présent dans le cytoplasme, le noyau et en particulier le nucléole. Différentes protéines entrent en interaction avec le complexe dans ces différents compartiments afin de réguler l'activité de dégradation de l'exosome sur des substrats spécifiques à ces compartiments cellulaires. Les substrats de l'exosome comprennent l'ARN messager, l'ARN ribosomique, ARN non codant, transcrits en fin de vie et de nombreuses espèces de petits ARN. L'exosome intervient aussi dans le Nonsense mediated decay ou NMD, un mécanisme de contrôle qualité qui assure la dégradation des ARNm comportant des codons stop prématurés.

La dégradation se fait essentiellement par coupure exonucléolytique, ce qui signifie que l'exosome hydrolyse la chaîne d'ARN à partir d'une extrémité (l'extrémité 3' dans ce cas), plutôt que de cliver l'ARN à des sites internes.

Même si aucune relation de causalité entre le complexe et une maladie n'est connue, plusieurs protéines du complexe de l'exosome sont la cible d'anticorps spécifiques chez des patients atteints de maladies auto-immunes (notamment la scléromyosite) et certains médicaments utilisés dans les chimiothérapies anticancéreuses agissent en bloquant l'activité de ce complexe.

Les exosomes de cellules dendritiques (CDs, qui sont les seules cellules présentatrices d’antigènes capables d’activer les lymphocytes T naïfs ; étape indispensable à l’initiation des réponses immunitaires) suscitent de fortes réponses immunitaires anti-tumorales chez la Souris, et parfois le rejet total et durable de tumeurs établies[1].

Découverte

L'exosome a été découvert pour la première fois comme RNase en 1997, sur des cultures de levures de Saccharomyces cerevisiae, un organisme souvent utilisé comme modèle[2]. Peu de temps après, en 1999, on s'est aperçu que l'exosome était en fait l'équivalent chez la levure d'un complexe déjà découvert dans les cellules humaines, appelé le PM/Scl complex, qui avait été identifié comme un autoantigène chez des patients atteints de certaines maladies auto-immunes quelques années plus tôt (voir ci-dessous)[3]. La purification de cette substance a permis l'identification de la plupart des protéines de l'exosome humain et, finalement, la caractérisation de tous les composants du complexe[4],[5]. En 2001, la quantité croissante de données génétiques devenues disponibles ont permis de prévoir l'existence de ces protéines chez les Archaea, mais il faudra encore deux ans avant que le premier exosome d'archaea soit purifié[6],[7].

Structure

Protéines du cœur
Vue de dessus (en haut)et de côté (en bas) de la structure cristalline d'un exosome humain. Voir la liste des sous unités plus bas

Le cœur du complexe a une structure d'anneau composé de six des protéines qui appartiennent toutes à la même classe de ribonucléases, les RNases PH[8]. Chez les Archaea, on trouve deux protéines RNases PH (appelées Rrp41 et Rrp42) présentes trois fois en alternance dans le cœur. Chez les Eucaryotes, on en trouve six différentes pour former la structure en anneau[9],[10]. Sur ces six protéines des Eucaryotes, trois ressemblent à la protéine Rrp41 et les trois autres sont plus proches de la protéine Rrp42 des Archaea[11].

Sur le dessus de cet anneau se situent trois protéines qui ont un domaine de liaison à l'ARN (RNA binding domain ou RBD) de type S1. Deux de ces protéines ont, en outre, un domaine analogue à la protéine K (K-homology ou KH)[8]. Chez les Eucaryotes, les trois protéines liées à l'anneau sont différentes tandis que chez les Archaea, il n'y a qu'un ou deux types de protéines faisant partie de l'exosome même s'il y a toujours trois protéines jointes au complexe[12].

Sous-unités et organisation des exosomes des Archaea (à gauche) et des Eucaryotes (à droite). Les protéines différentes portent un numéro différent ce qui permet de constater que les exosomes des Archaea possèdent 4 protéines différentes tandis que les exosomes des Eucaryotes en ont neuf. Voir la liste des protéines ci-dessous.

Références
  1. Amigorena S (2001) Les exosomes dérivés des cellules dendritiques. Journal de la Société de Biologie, 195(1), 25-27 |résumé.
  2. Mitchell et al., « The Exosome: A Conserved Eukaryotic RNA Processing Complex Containing Multiple 3′→5′ Exoribonucleases », Cell, vol. 91, no 4,‎ , p. 457–466 (PMID 9390555, DOI 10.1016/S0092-8674(00)80432-8)
  3. Allmang et al., « The yeast exosome and human PM-Scl are related complexes of 3' → 5' exonucleases », Genes and Development, vol. 13, no 16,‎ , p. 2148–58 (PMID 10465791, DOI 10.1101/gad.13.16.2148)
  4. Brouwer et al., « Three novel components of the human exosome », Journal of Biological Chemistry, vol. 276,‎ , p. 6177–84 (PMID 11110791, DOI 10.1074/jbc.M007603200)
  5. Chen et al., « AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs », Cell, vol. 107,‎ , p. 451–64 (PMID 11719186, DOI 10.1016/S0092-8674(01)00578-5)
  6. Koonin et al., « Prediction of the archaeal exosome and its connections with the proteasome and the translation and transcription machineries by a comparative-genomic approach », Genome Research, vol. 11, no 2,‎ , p. 240–52 (PMID 11157787, DOI 10.1101/gr.162001)
  7. Evguenieva-Hackenberg et al., « An exosome-like complex in Sulfolobus solfataricus », EMBO Reports, vol. 4, no 9,‎ , p. 889–93 (PMID 12947419, DOI 10.1038/sj.embor.embor929)
  8. Schilders et al., « Cell and molecular biology of the exosome: how to make or break an RNA », International review of cytology, vol. 251,‎ , p. 159–208 (PMID 16939780, DOI 10.1016/S0074-7696(06)51005-8)
  9. Lorentzen et al., « The archaeal exosome core is a hexameric ring structure with three catalytic subunits », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 12,‎ , p. 575–81 (PMID 15951817, DOI 10.1038/nsmb952)
  10. Shen et al., « A view to a kill: structure of the RNA exosome », Cell, vol. 127,‎ , p. 1093–5 (PMID 17174886, DOI 10.1016/j.cell.2006.11.035)
  11. Raijmakers et al., « Protein-protein interactions between human exosome components support the assembly of RNase PH-type subunits into a six-membered PNPase-like ring », Journal of Molecular Biology, vol. 323,‎ , p. 653–63 (PMID 12419256, DOI 10.1016/S0022-2836(02)00947-6)
  12. Walter et al., « Characterization of native and reconstituted exosome complexes from the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus », Molecular Microbiology, vol. 62,‎ , p. 1076–89 (PMID 17078816, DOI 10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x)

Voir aussi

Bibliographie
  • Vanacova et al., « The exosome and RNA quality control in the nucleus », EMBO reports, vol. 8,‎ , p. 651–657 (DOI 10.1038/sj.embor.7401005, lire en ligne)
  • Houseley et al., « RNA-quality control by the exosome », Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 7,‎ , p. 529–539 (DOI 10.1038/nrm1964, lire en ligne) –-- souscription nécessaire
  • Büttner et al., « The exosome: a macromolecular cage for controlled RNA degradation », Molecular Microbiology, vol. 61,‎ , p. 1372–1379 (DOI 10.1111/j.1365-2958.2006.05331.x)
  • Lorentzen et al., « The Exosome and the Proteasome: Nano-Compartments for Degradation », Cell, vol. 125,‎ , p. 651–654 (DOI 10.1016/j.cell.2006.05.002)
  • G.J.M. Pruijn, « Doughnuts dealing with RNA », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 12,‎ , p. 562–564 (DOI 10.1038/nsmb0705-562, lire en ligne)
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