Doxorubicine

La doxorubicine, comme toutes les anthracyclines, peut s'intercaler entre deux paires de bases d'ADN, préférentiellement entre deux bases G-C à la suite de la formation de liaisons hydrogène spécifiques entre la doxorubicine et la guanine.

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures. La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours). L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

La glycoprotéine P diminue l'activité de la doxorubicine en la sortant activement des cellules tumorales.

La doxorubicine est utilisée dans le/les :

• carcinomes du sein ;
• sarcomes des os et des parties molles ;
• lymphome de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens ;
• tumeurs solides de l'enfant ;
• cancers du poumon ;
• leucémies aiguës et chroniques ;
• cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

La posologie moyenne est de 40 à 75 mg·m^-2 par cycle.

Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de trois à quatre semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg·m^-2.

On administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose à 5 % :

•  soit en une seule fois ;
•  soit en 2 fois au cours de la journée ;
•  soit répartie sur 2 ou 3 jours.

Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

•  grossesse et allaitement ;
•  toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumulées maximales obtenues pour une autre anthracycline ;
•  association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Ce médicament est généralement déconseillé :

•  chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque avérée. L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elle est contrôlée et ne se complique pas d'une altération franche de la fonction ventriculaire gauche ;
•  en association avec :
  • les vaccins vivants atténués,
  • la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Il est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées) : chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg·m^-2 toutes les quatre semaines).

L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites.

L'espacement des cycles par un intervalle de trois ou quatre semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.

Le respect de la dose totale maximale de 550 mg·m^-2 limite l'apparition de la myocardite congestive.

Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

Elle constitue l'une des quatre molécules du protocole CHOP, mais du fait de sa cardiotoxicité, elle n'est pas utilisée chez les sujets ayant des antécédents cardiaques :

• toxicité cardiaque aiguë : survenant dans les 48 heures, des troubles à l'ECG peuvent apparaître, le plus souvent sans traduction clinique ;
• toxicité cardiaque chronique : liée à la dose cumulée administrée (si dose supérieure à 550 mg·m^-2, pouvant évoluer vers l'insuffisance cardiaque congestive) ;
• insuffisance médullaire (neutropénies, anémies, thrombopénies) ;
• syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes secondaires au traitement (incidence plus élevée qu'attendue si association avec des inhibiteurs de topoisomérase II de leucémies de type LAM 2, LAM 3, LAM 4 après une latence de 1 à 3 ans) ;
• extravasation avec risque de nécrose ;
• alopécie (90 % des cas), réversible à l’arrêt du traitement ;
• nausées, vomissements, stomatites ;
• aménorrhée, azoospermie ;
• coloration rougeâtre des urines pendant 48 heures.

Le Doxil est de la doxorubicine liposomale encapsulée et pégylée, produite par le laboratoire Ben Venue aux États-Unis.

Le Myocet est de la doxorubicine liposomale non pégylée, produite par Enzon Pharmaceuticals pour Cephalon.

Elle est réalisée à partir de la daunorubicine.