Dino Moras

Dino Moras, né le , est un biochimiste français, directeur de recherche au CNRS et codirecteur de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)[2] à Illkirch-Graffenstaden jusqu'en 2010[1].

Pour les articles homonymes, voir Moras (homonymie).
Dino Moras
Naissance
Nationalité française
Domaines Biochimie et cristallographie
Institutions IGBMC
Université de Strasbourg
CNRS
Inserm[1]
Diplôme Université de Strasbourg
Renommé pour Travaux sur la cristallisation notamment des récepteurs nucléaires
Distinctions Médaille d'argent du CNRS

Biographie

Dino Moras est chimiste de formation avec une thèse soutenue en 1971 à l'université de Strasbourg, anciennement université Louis-Pasteur. Après un post-doctorat à l'université Purdue dans l'Indiana aux États-Unis, il entre au CNRS en 1969 et en 1980 crée le département  de cristallographie biologique à l’IBMC de Strasbourg. En 1995 son unité et  celle de Pierre Chambon sont à la base de l’IGBMC à Strasbourg-Illkirch Il devient membre de l'académie américaine des arts et des sciences en 1998 et membre titulaire de l'académie des sciences en 1999[3].

En 2002, à la suite de Pierre Chambon et de Jean-Louis Mandel, il a été directeur-adjoint puis directeur de l'IGBMC à Strasbourg de 2002 à 2010.

Apport scientifique

Dino Moras est l'un des pionniers en France de la biologie structurale et de la cristallographie biologique. La première partie de sa carrière a été principalement consacrée à l'étude de la structure des ARNt et des aminoacyl-ARNt synthétases, des enzymes qui jouent un rôle majeur dans la fidélité du mécanisme de traduction du message génétique en protéines. Avec Pierre Chambon, il a ensuite mis en évidence les structures cristallographiques de différents domaines de liaison du ligand (LBD) des récepteurs nucléaires et leurs états conformationnels variés.

Dino Moras est l'auteur et le coauteur de nombreuses publications[4].

Chimie

En 1968, Dino Moras réalise la première synthèse et caractérisation structurale d'un hétérocycle entièrement minéral[5]. Trois ans plus tard il réalise une étude structurale des cryptates[6]. Puis en 1982 il assure la première visualisation et caractérisation structurale de H3O+, l'intermédiaire de catalyse postulé en 1918 par Joannes Brønsted (principe de la catalyse acide-base)[7].

tRNAs/aminoacyl-tRNA synthetases et traduction du code génétique

En 1980 la détermination de la structure du tRNAASP de levure par cristallographie (deuxième structure atomique d'un ARN de transfert) a constitué la première étape d’une étude qui a culminé dix ans plus tard par :

  • La découverte de la partition des aminoacyl-tRNA synthétases en deux classes et la corrélation fonctionnelle associée (fixation de l'aminoacide sur deux centres chiraux différents, les positions 2' (classe I) ou 3' (classe II) de l'adénosine terminale de l'ARN de transfert.
  • La détermination de la structure atomique du premier complexe de classe II (AspRS-tRNAASP) et la dissection du mécanisme enzymatique qui a expliqué l’origine et l'importance de la chiralité pour la reconnaissance ARN-protéine[8],[9],[10]. De plus cette structure a révélé l’existence d’une nouvelle conformation de l’ATP, jusqu’à présent propriété exclusive des synthétases de classe II.

Solution du paradoxe de Pauling

L'une des énigmes de la traduction du code génétique – appelée paradoxe de Pauling – est le fait que les synthétases puissent discriminer des acides aminés comme Thr, Ser, Val avec un taux d'erreur très faible alors que leurs chaînes latérales sont isostériques. La structure de la threonyl-tRNA -synthetase (ThrRs) a permis de résoudre cette énigme et a fourni le mécanisme moléculaire[11].

Régulation de la transcription par les récepteurs nucléaires

La famille des récepteurs nucléaires des hormones, facteurs de transcription ligand-dépendants, est impliquée dans la régulation de l’expression d’importantes cibles génétiques. Ces récepteurs contrôlent la plupart des fonctions physiologiques et sont impliqués dans de nombreuses pathologies.

En 1995, les premières images d'un domaine de liaison du ligand (LBD) ont permis de déterminer les structures cristallographiques du récepteur de l'acide rétinoïque (RAR) et de son partenaire moléculaire le récepteur X des rétinoïdes (RXR) et de définir un repliement canonique caractéristique de cette famille des récepteurs nucléaires. Ces résultats ont éclairé le rôle du ligand dans l'activation de ces facteurs de transcription[12],[13]. De plus, la structure du LBD du RXR est la première structure cristallographique de protéine résolue grâce à l'utilisation du gaz xénon sous pression comme dérivé lourd.

Un grand nombre de structures cristallographiques ont par la suite été déterminées par ces techniques, avec plus de 600 actuellement déposées dans la Protein Data Bank, qui ont confirmé les premières conclusions et ont eu un impact en pharmacologie. Parmi celles-ci l’équipe de Dino Moras a notamment contribué à la publication des structures du récepteur de la vitamine D (VDR) et de celui de l'ecdyzone (spécifique aux insectes)[14],[15].

En 2004, une analyse comparative des séquences d’acides aminés des domaines de fixation des ligands de toute la superfamille a permis de classer les récepteurs en deux classes, la deuxième regroupant tous les récepteurs formant des hétérodimères avec RXR, avec l'identification de résidus invariants et spécifiques à chaque classe[16].

Afin de découvrir les bases structurales et moléculaires de l'ensemble du complexe de la transcription contrôlé par les récepteurs nucléaires, les équipes de Dino Moras ont utilisé les approches intégratives de la biologie structurale, dont la cryo-microscopie électronique qui permet d'atteindre des résolutions au niveau atomique pour modéliser l'architecture moléculaire en solution de plusieurs complexes regroupant l'ADN, les récepteurs et leurs corégulateurs transcriptionnels[17],[18],[19].

Prix et distinctions

Notes et références
  1. [PDF]Académie des sciences : Dino Moras, CV sur le site de l'Académie des sciences : www.academie-sciences.fr. Consulté le 14 février 2013
  2. « Équipe Biologie structurale intégrative », Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (consulté le )
  3. Académie des sciences, « Présentation de Dino Moras », sur http://www.academie-sciences.fr (consulté le )
  4. « Publications », sur unistra.academia.edu
  5. Moras, D., et al., « Crystal structure of di( phosporyl trichloride) hexachloroditin (IV) di- u dichlorophosphate », Chemical Communications,‎ (1968), p. 26
  6. Metz, B., et al., « The crystal structure of a rubidium "cryptate" », Chemical Communications,‎ (1970), p. 217
  7. Behr, J.P., et al., « The H30+cation: molecular structure of an oxonium-macrocyclic polyether complex. », J. Amer. Chem. Soc.,‎ (1982), 104, p. 4540-4543
  8. Eriani, G., et al., « Partition of tRNA synthetases into two classes based on mutually exclusive sets of sequence motifs », Nature,‎ (1990), 347, p. 203-206
  9. Ruff, M. et al., « Class II aminoacyl tRNA synthetases : crystal structure of yeast aspartyl-tRNA synthetase complexed with tRNAAsp », Science,‎ (1991), 252, p. 1682 - 1689
  10. Cavarelli, J., et al., « The active site of yeast aspartyl-tRNA synthetase: structural and functional aspects of the aminoacylation reaction », EMBO J.,‎ (1994), 113(2), p. 327-37
  11. Dock-Bregeon, A-C., et al., « Transfer RNA-Mediated editing in Threonyl-tRNA synthetase: The class II solution to the double discrimination problem », Cell,‎ (2000), 103, p. 1-20
  12. Bourguet, W., et al., « Crystal structure of the Ligand Binding Domain of the Human Nuclear Receptor RXRα », Nature,‎ (1995), 375, p. 377-382
  13. Renaud, J.-P., et al., « Crystal Structure of the RAR-γ ligand-binding domain bound to all-trans retinoic acid », Nature,‎ (1995), 378, p. 681-689
  14. Rochel, N., et al., « The crystal structure of the nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand », Mol Cell.,‎ (2000), 5, p. 173-179
  15. Billas, IM.,et al., « Structural adaptability in the ligand-binding pocket of the ecdysone hormone receptor », Nature,‎ (2003), 426, p. 91-96
  16. Brelivet Y., et al., « Signature of the oligomeric behaviour of nuclear receptors at the sequence and structural level », EMBO Reports,‎ (2004), 5, p. 423-429
  17. Rochel N., et al., « Common architecture of nuclear receptor heterodimers on DNA direct repeat elements with different spacings », Nat. Struct. Mol. Biol.,‎ (2011), 18, p. 564
  18. Orlov, I., et al., « Structure of the full human RXR/VDR nuclear receptor heterodimer complex with its DR3 target DNA », EMBO Journal,‎ (2012) , volume: 31, p. 291-300
  19. Maletta, M. et al., « Palindromic DNA-bound USP/EcR nuclear receptor adopts an asymmetric organization with allosteric domain positioning », Nature Com.,‎ (2014), vol: 5, article: 4139
  20. « Dino Moras », Académie des sciences (consulté le )

Annexes

Articles connexes

Liens externes
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