Code génétique

Le code génétique est l'ensemble des règles permettant de traduire les informations contenues dans le génome des cellules vivantes afin de synthétiser les protéines. Au sens large, il établit la correspondance entre le génotype et le phénotype d'un organisme. Ce code repose notamment sur la correspondance entre, d'une part, des triplets de nucléotides, appelés codons, sur l'ARN messager et, d'autre part, les acides aminés protéinogènes incorporés dans les protéines synthétisées lors de la phase de traduction de l'ARN messager par les ribosomes.

(en) À gauche, un brin d'ARNm avec sa séquence de bases nucléiques ; à droite, les codons correspondants, chacun spécifiant un acide aminé protéinogène.

À quelques exceptions près[1], chaque codon correspond à un seul et unique acide aminé protéinogène. Dans la mesure où l'information génétique est codée exactement de la même façon dans les gènes de la très grande majorité des différentes espèces vivantes, ce code génétique spécifique est généralement désigné comme code génétique standard, ou canonique, voire tout simplement comme « Le » code génétique ; il existe cependant un certain nombre de variantes à ce code génétique, mais qui restent limitées en général à quelques codons. De telles variantes existent par exemple au sein même des cellules humaines entre leur cytosol et leurs mitochondries.

La correspondance entre codons d'ARN messager et acides aminés protéinogènes est généralement présentée sous forme de tableaux associant chacun des 64 codons, ou triplets de quatre bases nucléiques possibles (43 = 64), avec l'un des 22 acides aminés protéinogènes.

Par extension, et de façon impropre, le grand public appelle parfois « code génétique » ce qui est en fait le génotype d'une cellule, c'est-à-dire l'ensemble de ses gènes.

Caractéristiques principales
Le code génétique

Lors de l'expression des protéines à partir du génome, des segments de l'ADN génomique sont transcrits en ARN messager. Cet ARN messager (ou ARNm) contient des régions non codantes, qui ne sont pas traduites en protéines, et une ou plusieurs régions codantes, qui sont traduites par les ribosome pour produire une ou plusieurs protéines. L'ARNm est composé de l'enchaînement de quatre types de bases nucléiques, A, C, G et U, qui constituent les « lettres » avec lesquelles est écrit le code génétique. Ce dernier est constitué de « mots » de 3 lettres (nucléotides) appelés codons. Dans les régions codantes de l'ARN messager, chaque codon est traduit en l'un des 22 acides aminés protéinogènes dans la protéine à synthétiser.

Le nombre de mots de trois lettres pris dans un alphabet de quatre lettres étant de 43, le code génétique comporte 64 codons différents, codant directement 20 acides aminés dits "standards", ainsi que le signal de fin de la traduction, ce dernier étant codé par l'un des 3 codons-stop ou codons de terminaison. Deux acides aminés rares, la sélénocystéine et la pyrrolysine, sont insérés au niveau de certains codons-stop, dont le recodage en codons d'acides aminés intervient en présence de structures particulières de type tige-boucle, ou épingle à cheveux, induites par des séquences d'insertion spécifiques sur l'ARN messager.

Cadre de lecture

Un codon est défini par le premier nucléotide à partir duquel la traduction commence. Ainsi la chaîne GGGAAACCC peut être lue selon les codons GGG·AAA·CCC, GGA·AAC et GAA·ACC selon que l'on commence la lecture des codons à partir du premier, du deuxième ou du troisième nucléotide, respectivement. Toute séquence nucléotidique peut ainsi être lue selon trois cadres de lecture distincts, qui résultent en des traductions en acides aminés totalement différentes : dans notre exemple, on aurait respectivement les acides aminés Gly–Lys–Pro, Gly–Asn et Glu–Thr.

Dans les gènes, le cadre de lecture commence généralement avec un codon AUG codant la méthionine, ou la N-formylméthionine chez les bactéries et dans les mitochondries et les chloroplastes des eucaryotes.

Codons d'initiation, de terminaison

La traduction génétique par les ribosomes commence avec un codon d'initiation, parfois appelé codon de démarrage. Contrairement aux codons-stop, le codon d'initiation seul ne suffit pas à commencer la traduction. Le site de fixation du ribosome (RBS) chez les procaryotes et les facteurs d'initiation chez les procaryotes et les eucaryotes sont indispensables à l'amorçage de la traduction. Le codon d'initiation le plus courant est AUG, correspondant à la méthionine ou, chez les bactéries, à la N-formylméthionine. GUG et UUG, qui correspondent respectivement à la valine et à la leucine dans le code génétique standard, peuvent également être des codons d'initiation chez certains organismes, étant dans ce cas interprétés comme des codons de méthionine ou de N-formylméthionine[2].

Les trois codons-stop UAG, UGA et UAA, se sont vus attribuer des noms lors de leur découverte, respectivement ambre, opale et ocre[3]. Ils sont également appelés codons non-sens ou codons de terminaison. Ils provoquent l'arrêt du ribosome et la libération de la chaîne polypeptidique néoformée par absence d'ARN de transfert ayant des anticodons adaptés (il n'y a pas d'acide aminé correspondant aux triplets UAG, UGA et UAA), ce qui provoque la liaison d'un facteur de terminaison[4].

Effet des mutations
(en) Exemples de mutations génétiques remarquables.

Lors de la réplication de l'ADN, des erreurs de transcription sont susceptibles de se produire lors de la polymérisation du second brin d'ADN par l'ADN polymérase. Ces erreurs, appelées mutations, peuvent avoir des conséquences sur le phénotype d'un être vivant, notamment si elles surviennent dans les régions codantes d'un gène. Le taux d'erreur est généralement très faible, de l'ordre d'une erreur de réplication sur dix à cent millions de bases répliquées, grâce à la fonction de relecture et correction d'épreuve (proofreading) des ADN polymérases[5].

Les mutations faux-sens et les mutations non-sens sont des exemples de mutations ponctuelles, susceptibles de provoquer des maladies génétiques telles que, respectivement, la drépanocytose et la thalassémie[6],[7]. Les mutations faux-sens qui ont un impact physiologique important sont celles qui conduisent à changer la nature physicochimique — par exemple l'encombrement stérique, la nature hydrophile ou hydrophobe, la charge électrique, la nature acide ou basique — d'un résidu d'acide aminé important pour la fonction de la protéine modifiée. Les mutations non-sens conduisent à introduire prématurément un codon-stop dans la séquence de la protéine à transcrire, qui s'en trouve tronquée et donc la fonction physiologique dans les tissus se trouve généralement altérée.

Les mutations qui affectent la transcription par indels — insertions et délétions — d'un nombre de nucléotides qui n'est pas multiple de 3 correspondent à un décalage du cadre de lecture. De telles mutations conduisent généralement à un polypeptide totalement différent de l'original, aussi bien dans la séquence des résidus d'acides aminés traduits que dans la longueur de la chaîne polypeptidique produite, puisque la position des codons-stop est généralement modifiée lors d'une telle mutation[8]. Ces mutations sont susceptibles de rendre les protéines résultantes inopérantes, ce qui les rend très rares dans les séquences encodant des protéines car elles sont souvent incompatibles avec la survie de l'organisme affecté[9]. Lorsqu'elles surviennent, elles peuvent provoquer des maladies génétiques graves telles que la maladie de Tay-Sachs.

Si la grande majorité des mutations qui ont un impact sur la séquence des protéines sont délétères ou sans conséquences, certaines peuvent avoir des effets bénéfiques[10]. Certaines de ces mutations peuvent par exemple permettre aux organismes chez lesquels elles surviennent de supporter des conditions de stress environnemental mieux que la forme sauvage, ou de se multiplier plus rapidement. Ces mutations se trouvent alors favorisées par sélection naturelle. Les virus à ARN présentent un taux de mutation élevé[11], ce qui constitue pour eux un avantage leur permettant d'évoluer continuellement et de se soustraire au système immunitaire de leur hôte[12]. Au sein de grandes populations d'organismes qui se reproduisent de façon asexuée, par exemple chez E. coli, plusieurs mutations bénéfiques peuvent survenir en même temps ; ce phénomène est appelé interférence clonale et se manifeste par la compétition entre ces différentes mutations[13], conduisant souvent à la généralisation de l'une d'elles au détriment des autres.

Dégénérescence du code génétique

Le fait que les 64 codons codent seulement 22 acides aminés protéinogènes, plus les codons de terminaison, conduit à de très nombreuses redondances. Ceci fait qu'un acide aminé standard est codé en moyenne par trois codons distincts — jusqu'à six codons différents. On parle de codons synonymes. Parmi les 20 acides aminés standards, seuls la méthionine et le tryptophane ne sont codés que par un codon, tandis que l'asparagine, l'aspartate, la cystéine, le glutamate, la glutamine, l'histidine, la lysine, la phénylalanine et la tyrosine sont codés par deux codons distincts, l'isoleucine et la terminaison de traduction sont codées par trois codons distincts, la thréonine, la proline, l'alanine, la glycine et la valine sont codées par quatre codons distincts, et l'arginine, la leucine et la sérine sont codées par six codons. Il existe donc souvent plusieurs ARN de transfert associés à un même acide aminé, capables de se lier aux différents triplets dégénérés de nucléotides sur l'ARN. On parle alors d'ARNt isoaccepteurs, car ils acceptent le même acide aminé.

L'utilisation par un organisme donné des différents codons synonymes pour un acide aminé n'est pas aléatoire. On observe en général ce qu'on appelle un biais d'usage du code. La cellule exprime en général des préférences assez marquées dans le choix des codons synonymes, ainsi par exemple, le codon AUA qui code l'isoleucine est largement évité chez l'homme comme chez Escherichia coli, par rapport aux deux autres codons synonymes AUU et AUC. Cette préférence d'usage des codons est très variable selon l'organisme, et dépend, au sein d'un même génome, de la fraction considérée (nucléaire, mitochondriale, chloroplastique). Elle est en revanche assez générale pour l'ensemble des gènes portés par la même fraction du génome.

Si le code génétique est dégénéré, il n'est en revanche pas ambigu : chaque codon ne spécifie normalement qu'un acide aminé et un seul. Chaque acide aminé standard est encodé en moyenne par trois codons différents, de sorte que, statistiquement, une mutation sur trois n'entraîne aucune modification de la protéine traduite : on dit alors qu'une telle mutation est silencieuse. Une conséquence pratique de cette dégénérescence est qu'une mutation sur le troisième nucléotide d'un codon n'engendre généralement qu'une mutation silencieuse ou bien la substitution d'un résidu par un autre présentant les mêmes propriétés hydrophiles ou hydrophobes, acides ou basiques, et de même encombrement stérique.

Prévalence des codons

On pourrait s'attendre à ce que les fréquences des codons synonymes pour un acide aminé donné soient équivalentes, mais au contraire les études constatent une prévalence de codons (en anglais : codon bias) qui tend à affecter la structure finale des protéines[14]. Cette prévalence connaîtrait par ailleurs une certaine variabilité entre lignées[15].

Table des codons d'ARN messager

C'est sur le code génétique que repose la biosynthèse des protéines. L'ADN est transcrit en ARN-messager (ARNm). Celui-ci est traduit par les ribosomes qui assemblent les acides aminés présents sur des ARN de transfert (ARNt). L'ARNt contient un « anti-codon », complémentaire d'un codon, et porte l'acide aminé correspondant au codon. L'estérification spécifique de l'acide aminé correspondant à un ARNt donné est réalisé par les aminoacyl-ARNt synthétases, une famille d'enzymes spécifiques chacune d'un acide aminé donné. Pendant la traduction, le ribosome lit l'ARNm codon par codon, met en relation un codon de l'ARNm avec l'anti-codon d'un ARNt et ajoute l'acide aminé porté par celui-ci à la protéine en cours de synthèse.

Le tableau suivant donne la signification standard de chaque codon de trois bases nucléiques d'ARN messager. Les principaux codages alternatifs sont indiqués après une barre oblique :

Table des codons ARN
1re
base		 2e base 3e
base
U C A G
U UUU F Phe UCU S Ser                     UAU Y Tyr UGU C Cys U
UUC F Phe UCC S Ser UAC Y Tyr UGC C Cys C
UUA L Leu UCA S Ser UAA Stop ocre UGA Stop opale / U Sec / W Trp A
UUG L Leu / initiation UCG S Ser UAG Stop ambre / O Pyl     UGG W Trp G
C CUU L Leu CCU P Pro CAU H His CGU R Arg U
CUC L Leu CCC P Pro CAC H His CGC R Arg C
CUA L Leu CCA P Pro CAA Q Gln CGA R Arg A
CUG L Leu / initiation CCG P Pro CAG Q Gln CGG R Arg G
A AUU I Ile ACU T Thr AAU N Asn AGU S Ser U
AUC I Ile ACC T Thr AAC N Asn AGC S Ser C
AUA I Ile ACA T Thr AAA K Lys AGA R Arg A
AUG M Met & initiation     ACG T Thr AAG K Lys AGG R Arg G
G GUU V Val GCU A Ala GAU D Asp GGU G Gly U
GUC V Val GCC A Ala GAC D Asp GGC G Gly C
GUA V Val GCA A Ala GAA E Glu GGA G Gly A
GUG V Val GCG A Ala GAG E Glu GGG G Gly G

Une façon compacte de représenter la même information fait appel aux symboles à une lettre des acides aminés[16] :

 Acide aminé : FFLLSSSSYY**CC*WLLLLPPPPHHQQRRRRIIIMTTTTNNKKSSRRVVVVAAAADDEEGGGG
 Initiation  : ···M···············M···············M····························
 1re base    : UUUUUUUUUUUUUUUUCCCCCCCCCCCCCCCCAAAAAAAAAAAAAAAAGGGGGGGGGGGGGGGG
 2e base     : UUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGG
 3e base     : UCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAG
Tableau inverse

Comme chaque acide aminé d'une protéine est codé par un ou plusieurs codons, il est parfois utile de se référer au tableau suivant ; les principaux codages alternatifs sont indiqués en petits caractères entre parenthèses.

Acide aminé     Codons Compacté[17]
Alanine A Ala GCU, GCC, GCA, GCG. GCN
Arginine R Arg CGU, CGC, CGA, CGG ; AGA, AGG. CGN, MGR
Asparagine N Asn AAU, AAC. AAY
Acide aspartique D Asp GAU, GAC. GAY
Cystéine C Cys UGU, UGC. UGY
Glutamine Q Gln CAA, CAG. CAR
Acide glutamique E Glu GAA, GAG. GAR
Glycine G Gly GGU, GGC, GGA, GGG. GGN
Histidine H His CAU, CAC. CAY
Isoleucine I Ile AUU, AUC, AUA. AUH
Leucine L Leu UUA, UUG ; CUU, CUC, CUA, CUG. YUR, CUN
Lysine K Lys AAA, AAG. AAR
Méthionine M Met AUG.
Phénylalanine F Phe UUU, UUC. UUY
Proline P Pro CCU, CCC, CCA, CCG. CCN
Pyrrolysine O Pyl UAG, avant élément PYLIS.
Sélénocystéine U Sec UGA, avec séquence SECIS.
Sérine S Ser UCU, UCC, UCA, UCG ; AGU, AGC. UCN, AGY
Thréonine T Thr ACU, ACC, ACA, ACG. ACN
Tryptophane W Trp UGG. (UGA)
Tyrosine Y Tyr UAU, UAC. UAY
Valine V Val GUU, GUC, GUA, GUG. GUN
Initiation AUG. (UUG, CUG)
Terminaison * UAG, UAA ; UGA. UAR, URA

La région codante d'un ARNm se termine par un codon-stop. Il existe trois codons-stop (UAG, UAA et UGA) qui déclenchent l'arrêt de la traduction par le ribosome et la libération de la protéine terminée.

Variantes du code génétique

L'existence de variantes au code génétique a été mise en évidence en 1979 avec le code génétique des mitochondries humaines, et plus généralement celui des mitochondries de vertébrés :

 Acide aminé : FFLLSSSSYY**CCWWLLLLPPPPHHQQRRRRIIMMTTTTNNKKSS**VVVVAAAADDEEGGGG
 Initiation  : ································MMMM···············M············
 1re base    : UUUUUUUUUUUUUUUUCCCCCCCCCCCCCCCCAAAAAAAAAAAAAAAAGGGGGGGGGGGGGGGG
 2e base     : UUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGGUUUUCCCCAAAAGGGG
 3e base     : UCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAGUCAG

De nombreuses autres variantes au code génétique ont été observées depuis lors[16], dont plusieurs variantes mitochondriales[18] et de légères variantes telles que la traduction du codon UGA par le tryptophane plutôt qu'un codon-stop chez Mycoplasma et la traduction du codon CUG par la sérine plutôt que la leucine chez certaines levures telles que Candida albicans[19],[20],[21]. Le tableau ci-dessous résume quelques variantes importantes du code génétique[16] :

Codons d'ARN messager UGACUUCUCCUACUGGUGCGACGCAUUAUCAUAAGAAGG
Code génétique standard TermLeuLeuLeu LeuValArgArg IleIleIleArgArg
Mitochondries de vertébrés Trp        InitInitInit TermTerm
Mitochondries des ascidies Trp Init Init Init Gly Gly
Mitochondries de levures TrpThrThrThrThr  AbsAbs   Init  
Mitochondries d'invertébrés Trp        InitInitInit SerSer
Bactéries, archées et plastes de plantes      Init   InitInitInit  

Dans la mesure où les virus se reproduisent en utilisant les ressources métaboliques — et donc le code génétique — de leurs hôtes, une variation du code génétique est susceptible d'avoir une incidence sur les protéines synthétisées et donc leur capacité à se reproduire ; certains virus, comme ceux du genre Totivirus (en), se sont ainsi adaptés aux variations du code génétique de leur hôte[22]. Chez les bactéries et les archées, GUG et UUG sont des codons d'initiation courants mais, dans certains cas rares, certaines protéines utilisent des codons d'initiations qui ne sont normalement pas ceux de ces espèces[16].

Certaines protéines utilisent des acides aminés non standards codés par des codons-stop en présence de séquences particulières sur l'ARN messager. Ainsi, le codon-stop UGA peut être recodé en sélénocystéine en présence d'un élément SECIS tandis que le codon-stop UAG peut être recodé en pyrrolysine en présence d'un élément PYLIS. Contrairement à la sélénocystéine, la pyrrolysine est liée à son ARN de transfert par une aminoacyl-ARNt synthétase dédiée[23]. Ces deux acides aminés non standards peuvent être présents chez le même organisme mais utilisent des modes d'expression différents[24]. Une archée telle que Acetohalobium arabaticum est capable, selon les conditions de son environnement, d'étendre son code génétique de 20 à 21 acides aminés en y incluant la pyrrolysine[25].

Toutes ces différences demeurent malgré tout marginales, et les codes génétiques des tous les organismes restent essentiellement très semblables : ils reposent sur des codons adjacents de trois nucléotides d'ARN messager lus toujours dans le même sens par des ribosomes qui assemblent des protéines à partir d'acides aminés protéinogènes selon une séquence déterminée par l'appariement des anticodons des ARN de transfert sur les codons d'ARN messager.

Théories relatives à l'origine et à l'évolution du code génétique

Il existe pas moins de 1,5×1084 possibilités de coder 21 éléments d'information (les 20 acides aminés standards + la fin de la traduction) par 64 codons[26], chiffre qui correspond au nombre de combinaisons possibles permettant d'associer 64 codons à 21 éléments d'information de telle sorte que tout codon et tout élément d'information soit associé à au moins une combinaison. Malgré ce nombre astronomiquement grand, tous les codes génétiques de toutes les formes de vies connues sont quasiment identiques, se limitant à un petit nombre de variations mineures. Les raisons d'une telle homogénéité universellement observée demeurent fondamentalement inconnues, bien que diverses hypothèses aient été formulées pour expliquer cette situation. Elles sont essentiellement de quatre types[27] :

  • Les acides aminés et l'ARN présenteraient des affinités chimiques réciproques à l'origine de certaines propriétés du code génétique. En particulier, des expériences avec des aptamères ont mis en évidence que certains acides aminés présentent une affinité chimique spécifique pour les triplets de bases nucléiques qui les encodent[28]. D'autres expériences ont mis en évidence le fait que, sur huit acides aminés étudiés, six présentent des associations ARN-acide aminés[29],[30]. Enfin, les ARN de transfert semblent être apparus avant leurs aminoacyl-ARNt synthétases associées[31].
  • Le code génétique actuel aurait été plus simple par le passé, avec incorporation progressive de nouveaux acides aminés, présents par exemple comme métabolites dans les cellules. Certaines études ont ainsi tenté de déterminer, par une extrapolation statistique, les acides aminés présents chez le dernier ancêtre commun universel[32], tandis que d'autres études, bien plus controversées, ont proposé des mécanismes expliquant comment le code génétique aurait pu incorporer progressivement un nombre croissant d'acides aminés différents[33],[34].
  • La sélection naturelle aurait conduit à retenir un code génétique qui minimise les effets des mutations génétiques[35]. Il est également possible que des codons plus longs (par exemple, des quadruplets de nucléotides et non des triplets comme aujourd'hui) aient existé par le passé[36], ce qui aurait présenté un plus haut niveau de redondances et aurait donc été moins sujet aux erreurs que les triplets. Cette propriété aurait permis de préserver un décodage fidèle avant que les cellules disposent de la machinerie de traduction génétique complexe que sont les ribosomes.
  • La représentation du processus de décodage de l'information génétique en acides aminés à travers la théorie de l'information conduit à des modèles de flux d'information sujets aux erreurs[37]. Le bruit propre à ce flux de données pose un problème fondamental aux être vivants, obligeant les systèmes biologiques à en supporter les conséquences tout en décodant l'information génétique de manière fiable et efficace. Des analyses s'apparentant à l'optimisation débit-distorsion en compression de données avec pertes[38] suggèrent que le code génétique résulterait de l'optimisation entre trois principes antagonistes[39] : le besoin d'un éventail d'acides aminés suffisamment diversifié[40], la nécessité de limiter l'impact des erreurs[35] et l'avantage de réduire le coût du processus en termes d'utilisation des ressources de la cellule.

Par ailleurs, la distribution des codons assignés aux acides aminés n'est pas faite au hasard[41]. Cela s'observe par le regroupement des acides aminés en codons adjacents. De plus, les acides aminés qui partagent une voie métabolique de biosynthèse commune tendent également à avoir la même première base nucléique dans leurs codons[42], tandis que ceux dont la chaîne latérale présente des propriétés physicochimiques semblables tendent à avoir également des codons semblables[43],[44], ce qui a pour effet de limiter les conséquences des mutations ponctuelles et des erreurs de traduction[41]. Enfin, une théorie permettant d'expliquer l'origine du code génétique devrait également rendre compte des observations suivantes[45] :

  • l'absence de codon pour les acides aminés D ;
  • le fait que seule la troisième base des codons est différente entre codons synonymes ;
  • la présence de jeux de codons secondaires pour certains acides aminés ;
  • la limitation à 20 acides aminés standard plutôt qu'à un nombre plus proche de 64 ;
  • la relation entre les caractéristiques des codons-stop et celles des codons d'acides aminés.

Notes et références
  1. (en) Anton A. Turanov, Alexey V. Lobanov, Dmitri E. Fomenko, Hilary G. Morrison, Mitchell L. Sogin, Lawrence A. Klobutcher, Dolph L. Hatfield et Vadim N. Gladyshev, « Genetic Code Supports Targeted Insertion of Two Amino Acids by One Codon », Science, vol. 323, no 5911,‎ , p. 259-261 (PMID 19131629, PMCID 3088105, DOI 10.1126/science.1164748, lire en ligne)
  2. (en) Christian Touriol, Stéphanie Bornes, Sophie Bonnal, Sylvie Audigier, Hervé Prats, Anne-Catherine Prats et Stéphan Vagner, « Generation of protein isoform diversity by alternative initiation of translation at non-AUG codons », Biology of the Cell, vol. 95, nos 3-4,‎ , p. 169-178 (PMID 12867081, DOI 10.1016/S0248-4900(03)00033-9, lire en ligne)
  3. Ces noms de couleurs associées à des substances minérales avait été attribués par Richard Epstein et Charles Steinberg, découvreurs du codon-stop UAG, en référence à leur collègue Harris Bernstein, dont le nom de famille signifie précisément ambre en allemand : (en) Bob Edgar, « The Genome of Bacteriophage T4: An Archeological Dig », Genetics, vol. 168, no 2,‎ , p. 575-582 (PMID 15514035, PMCID 1448817, lire en ligne)
  4. (en) Mario R. Capecchi, « Polypeptide Chain Termination in vitro: Isolation of a Release Factor », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 58, no 3,‎ , p. 1144-1151 (PMID 5233840, PMCID 335760, DOI 10.1073/pnas.58.3.1144, JSTOR 58091, Bibcode 1967PNAS...58.1144C, lire en ligne)
  5. (en) Eva Freisinger, Arthur P Grollman, Holly Miller et Caroline Kisker, « Lesion (in)tolerance reveals insights into DNA replication fidelity », The EMBO Journal, vol. 23, no 7,‎ , p. 1411-1680 (PMID 15057282, PMCID 391067, DOI 10.1038/sj.emboj.7600158, lire en ligne)
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  7. (en) Séverine Boillée, Christine Vande Velde et Don W. Cleveland, « ALS: A Disease of Motor Neurons and Their Nonneuronal Neighbors », Neuron, vol. 52, no 1,‎ , p. 39-59 (PMID 17015226, DOI 10.1016/j.neuron.2006.09.018, lire en ligne)
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