Calcification (médecine)

En médecine, deux types de calcifications existent : les calcifications physiologiques comme les os, les dents ou les otolithes et les calcifications pathologiques[1],[2] qui sont ubiquitaires dans l'organisme. Notons que la quasi-totalité du calcium de l'organisme est située dans le tissu osseux[3] et dans les dents[4].

Pour les articles homonymes, voir Calcification.


En ce qui concerne les calcifications pathologiques[5],[6] elles sont définies comme des dépôts anormaux, calciques ou non, celles-ci pouvant être situées soit dans un tissu soit dans un organe[7],[8],[9],[10]. Une classification simplifiée en distingue trois familles[11],[12],[13].

La première famille s'associe aux concrétions solides observées dans une cavité ou un canal excréteur (calculs rénaux[14],[15],[16],pancréatiques[17], biliaires[18], salivaires[19],[20],[21]).

La deuxième famille correspond aux calcifications ectopiques, c’est-à-dire localisées dans un tissu (cerveau[22],[23],[24], estomac[25],[26], poumons[27],[28], foie[29],[30], intestins[31],[32], tendons[33],[34], muscles[35],[36]). Elles peuvent s’observer dans des pathologies sévères comme les cancers du sein[37],[38], de la thyroïde[39], des testicules[40],[41], de la prostate[42],[43]. De nombreuses autres affections s’accompagnent elles aussi de calcifications pathologiques puisque ces dernières sont observables en cas de sarcoidose(de peau[44]) de maladies cardiovasculaires[45],[46],[47], d’infections[48], de maladies génétiques[49],[50] ou environnementales[51],[52].

Enfin, des calcifications physiologiques sont susceptibles d'évoluer vers des formes pathologiques après une maladie ou une altération des systèmes physiologiques (tissu osseux et ostéoporose)[53]. La dent peut aussi bien sûr être affectée par certaines pathologies[54].

Notons que certaines calcifications pathologiques sont aussi associées au processus de vieillissement et qu'elles peuvent être localisée sur des dispositifs médicaux[55],[56],[57],[58]comme les sondes JJ[59].

Biominéralisation et calcification pathologique : la Belle et la Bête

La biominéralisation correspond à la synthèse de minéraux par des organismes vivants (à lire le dossier Biomatériaux - INSERM[60]). La diversité chimique des minéraux ainsi générés est limitée puisque seule une soixantaine de minéraux dits "biogéniques" ont été recensés. Dans la mesure ou la cellule est au centre de ce processus de synthèse, on peut distinguer deux cas de figure : des biomatériaux présents à l'intérieur de la cellule et ceux présents à l'extérieur. Les fonctions associées à ces deux familles s'avèrent très différentes. Les biomatériaux intracellulaires sont dédiés à la perception de la gravité ou encore à l'orientation selon le champ magnétique terrestre. Les biomatériaux extracellulaires confèrent à l'organisme vivant une certaine rigidité ou encore une protection. Pour ce second type de biomatériaux, le minéral est associé à une phase organique. Par exemple, dans le cas des exosquelettes des crustacés, le carbonate de calcium est associé à la chitine (25 % de chitine et 75 % de carbonate de calcium dans la carapace d'un crabe). Dans le cas du tissu osseux, le phosphate de calcium de structure apatitique est associé au collagène.

Pour les calcifications pathologiques, comme nous allons le voir par la suite, la diversité chimique est bien plus grande. Des phases minérales et organiques sont présentes dans ces entités qu'il est difficile de qualifier de biologiques puisque leur origine peut être soit endogène, soit exogène. Dans ce dernier cas, des médicaments peuvent être identifiés. L'ingestion de terre peut être aussi à l'origine de ces entités. De fait, la diversité des composés chimiques qui sont susceptibles d'être identifiés est très importante. Une structure hiérarchique peut s'observer dans les calcifications pathologiques. Un cas d'école est donné par les calculs rénaux dans la mesure ou pour certains d'entre eux, l'organisation par couches successives informe le clinicien sur la succession des régimes alimentaires du patient[11]. Si dans certains cas, la calcification résulte d'un dysfonctionnement cellulaire, à l'inverse la calcification est aussi capable de modifier le phénotype de la cellule[61],[62].

Recherche

La recherche qui s'effectue sur ces matériaux[63],[64] est à l'interface entre physicochimie, génétique et médecine[65] ,[66]. Elle est complexe en raison notamment de la grande diversité des phases chimiques qui ont été identifiées (Plus d'une centaine dans le cas du rein incluant notamment certains médicaments[67],[68] ou encore des phases chimiques nouvelles[69],[70]). Ainsi, dans le cas du rein la synthèse de ces nanomatériaux hybrides minéral-organique s’effectue dans un milieu à fluide circulant (inhomogène et de pH variable entre 4,5 et 7,6) dont la géométrie est de type « microfluidique »[71]. De plus, les parois des différentes parties du néphron qui constituent l'unité fonctionnelle du rein (glomérule, tube proximal, hanse de Henlé, tube distal) sont le siège de transfert d’anions et de cations. La démarche scientifique est directement inspirée de celle définie par Claude Bernard (1813-1878), dont on a célébré il y a peu le bicentenaire de la naissance. Il s'agit de coordonner trois étapes : l’observation (basée sur des techniques de caractérisation tant classiques qu'implantée sur de grands instruments comme le synchrotron SOLEIL (Source Optimisée de Lumière d'Énergie Intermédiaire du LURE) ou le laboratoire Leon Brillouin), la mise en place d’un formalisme théorique (qui prend racine dans les concepts de chimie douce) et enfin la conception d’un protocole de synthèse respectant la physiologie (de type microfluidique).

Plus précisément, le programme de recherche portant sur les calcifications pathologiques s’articule sur deux axes. Afin de décrire les paramètres physicochimiques pilotant la pathogènese de ces calcifications, le premier axe s’attache à perfectionner la description structurale et chimique des calcifications pathologiques. Elle met en jeu aussi bien des techniques classiques de laboratoire[72],[73] que des techniques implantées sur des grands instruments comme le synchrotron SOLEIL[74],[75],[76],[77]. Si cette recherche a débuté en mettant en œuvre des techniques de caractérisation pertinentes à l’échelle du micromètre, il s’agit désormais de mettre en œuvre de nouvelles technologies apportant des informations à l’échelle du nanomètre.

Le deuxième axe de recherche s’intéresse aux désordres tissulaires associées aux calcifications. Pour ce faire, de nouvelles techniques de caractérisation comme la SHG (génération de second harmonique) sont mises en œuvre afin de visualiser le collagène de manière plus pertinente que les techniques de coloration usuelles mise en œuvre à l’hôpital comme la coloration au rouge sirius.

Quel intérêt pour le clinicien ? Préciser à l'échelle du micromètre leurs caractéristiques physicochimiques conduit à poser un diagnostic médical précoce et aussi à développer de nouveaux outils de diagnostic pour différentes pathologies (maladie de Wilson par exemple[78]) . Il est donc possible de caractériser des microcalcifications présentes dans des biopsies[79],[80],[81],[82]. Cette opportunité est d’autant plus pertinente que plusieurs nouvelles technologies sont implantables à l’hôpital et s’intègre donc aux techniques usuelles pratiquées dans les services hospitaliers. À ce titre, notons la présence de deux microspectroscopes Infra-Rouge à transformée de Fourier dans le service des explorations fonctionnelles à l’hôpital Tenon. Elles s’appliquent donc à un grand nombre de patients. Ainsi, dans le cadre d’une collaboration avec le Service de Néphrologie et Transplantation rénale de l’hôpital Huriez de Lille, un programme de recherche s’est établi permettant à plus de quatre cents patients insuffisants rénaux de bénéficier de cette nouvelle approche. Les mesures effectuées sur l’ensemble des biopsies rénales recueillies au niveau national et international ont permis à sept patients d’éviter la dialyse et donc la greffe de rein[83].

Pour en savoir plus voici quelques articles en français téléchargeables gratuitement

  • Les pathologies microcristallines et les techniques de physicochimie : quelques avancées, D. Bazin, M. Daudon, Annales de Biologie Clinique 73(2015)517[84].
  • Calcifications pathologiques : un diagnostic médical basé sur leurs paramètres physicochimiques, D. Bazin, J.-Ph. Haymann, E. Letavernier, J. Rode, M. Daudon, Presse Medicale 43(2014)135[85].
  • La place de la physicochimie en urologie et en néphrologie : le bilan de 10 ans de collaboration entre physiciens, chimistes et praticiens hospitaliers, D. Bazin, E. Letavernier, J.-P. Haymann, P. Méria, M. Daudon, Progrès en urologie 90(2016)809[86].

Pour en savoir plus voici quelques articles en anglais téléchargeables gratuitement. Cela comprend l'ensemble des articles parus dans le numéro spécial des comptes rendus de l'académie des sciences en l'honneur de la recherche menée par M. Daudon.

  • From urolithiasis to pathological calcifications: A journey at the interface between physics, chemistry, and medicine. A tribute to Michel Daudon, - D. Bazin, J. Ph. Haymann, E. Letavernier, Comptes Rendus Chimie 19(2016)1388[87].
  • A great contributor to the French urological science: Michel Daudon, B. Doré, P. Méria, Comptes Rendus Chimie 19(2016)1395[88].
  • Biomineralization versus microcrystalline pathologies: Beauty and the beast, D. Bazin, E. Letavernier, J.-Ph. Haymann, Comptes Rendus Chimie 19(2016)1395[89].
  • Shedding Light on the Chemical Diversity of Ectopic Calcifications in Kidney Tissues : Diagnostic & Research Aspects, A. Dessombz, D. Bazin, P. Dumas, Ch. Sandt, J. Sule-Suso, M. Daudon, PLoS ONE 6(2011)e28007[90].

Liens entre calcifications et pathologies

Dans les reins, les caractéristiques physicochimiques (nature des phases chimiques donnée le plus souvent par la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier[91],[92] et morphologie du calcul précisée à la loupe binoculaire (ou morphologie des cristallites observée au microscope électronique à balayage[93]) des calcifications sont en relation étroite avec la pathologie ou les anomalies biochimiques qui en sont responsables[94],[95],[96]. Ainsi, la présence de struvite dans la composition chimique des calculs rénaux est un marqueur spécifique des infections de l’appareil urinaire par certaines bactéries uréolytiques[97],[98],[99]. La cystine indique une tubulopathie génétique[100],[101],[102] ou d’un déficit de synthèse de la cystinosine menant à une accumulation intralysosomale de cystine. Un calcul n'est donc pas uniquement un obstacle, le plus souvent douloureux, sur les voies urinaires qui justifie un geste urologique d'urgence pour rétablir le passage de l'urine. C'est surtout le symptôme de pathologies cristallogènes ou de déséquilibres urinaires d'origine nutritionnelle dont la récidive est le plus souvent la règle si la cause n'en a pas été correctement identifiée[103],[104],[105],[106]. Cette relation de causalité entre la pathologie est bien sûr des plus intéressante pour le clinicien. L'analyse de la littérature montre que cette relation de causalité se dessine également pour les autres organes.

Diversité chimique des calcifications pathologiques

La littérature physicochimique et médicale permet d'avoir un apercu à la fois du caractère ubiquitaire et de la diversité chimique des calcifications pathologiques humaines. Voici les résultats d'une compilation non exhaustive.

Pour les sels calciques :

  • Apatite de calcium carbonatée[107],[108],[109],[110]: Rein, sein[111],thyroïde, cartilage, vessie, prostate, glandes salivaires, appareil circulatoire(veines, artères, cœur), peau, muscle, placenta;
  • Whitlockite[112] : Rein, cartilage, poumons, système cardiovasculaire, prostate, disques intervertébraux, glandes salivaires, intestin;
  • Oxalate de calcium monohydraté : Rein, prostate, rétine, os, vaisseaux;
  • Oxalate de calcium dihydraté[113] : Rein, sein, thyroïde, prostate;
  • Oxalate de calcium trihydraté : Rein;
  • Polymorphes du carbonate de calcium (calcite, aragonite, vatérite) : Pancréas, foie, vésicule et voies biliaires, rein;
  • Pyrophosphate de Calcium[114] : Cartilage, ménisque, liquide synovial;
  • Palmitate de calcium, stéarate de calcium : Vésicule biliaire, intestin;

Autres composés

  • Cholestérol : Vésicule et voies biliaires, rein, liquide synovial, kystes de localisations variées
  • Cystine : Rein, cornée
  • Dihydroxy-2,8-adénine : Rein
  • Acides uriques (Rein, kystes rénaux)
  • Urate acide de sodium monohydraté (Rein, liquide synovial, tophi)
  • Urate acide d’ammonium anhydre (Rein)
  • Xanthine (Rein, articulations)

Cette diversité chimique est aussi observée pour les microcalcifications présentes dans les biopsies rénales puisque les dernières mesures identifient 22 corps différents[115],[116],[117]. Cette diversité est à l'origine de la difficulté à poser un diagnostic significatif lorsque l'on utilise les colorations histologiques usuelles, celles-ci ne permettant pas de caractériser toutes les phases minérales ou organiques présentes. Seules des techniques physiques comme la microscopie infrarouge conduisent à des résultats tangibles. Notons que de manière remarquable, le diagnostic peut également se poser à travers l'étude des cristaux dans les urines[118],[119].

Éléments de physicochimie

Aperçu des techniques de caractérisation

Il ne s'agit pas ici de présenter les formalismes sous-jacents aux différentes techniques utilisées dans le cadre de cette recherche sur les calcifications pathologiques mais de souligner les informations apportées par celles-ci. On donnera donc une description très simplifiée sachant qu'il faudra se référer à des ouvrages scientifiques comme l'ouvrage de A. Guinier (Théorie et technique de la radiocristallographie. Paris, Dunod, 1964) pour la radiocristallographie. D'autres excellentes références existent aussi bien sur[120].

Commençons par la fluorescence X[121],[122]. En éclairant le calcul rénal avec des photons, les photons incidents éjectent un électron de cœur du cortège électronique de l’atome. L’atome est alors placé dans un état excité. Pour revenir à son état initial, un réarrangement du cortège électronique a lieu. Deux modes sont possibles : un mode non radiatif qui correspond à une émission d’électrons, c’est ce que l'on dénomme l’effet Auger et un mode radiatif qui s'associe à une émission de photons qui sont dénommés photons de fluorescence. Il convient alors de détecter l'énergie de ces photons de fluorescence (celle-ci est reliée au numéro atomique des atomes présents dans le calcul rénal) et pour chaque énergie, leur nombre qui est un paramètre relié à la concentration de l'élément. La fluorescence X est donc une technique qui permet de connaitre la nature et la concentration des éléments présents dans le calcul rénal ou dans certaines parties du rein[123],[124]. Par exemple, pour certains éléments lourds présentant un néphrotoxicité, la fluorescence X est utilisée[125]. C'est le cas du cadmium[126] ou du plomb[127]. Des tissus biologiques ont également bénéficié d'une telle analyse élémentaire. Citons parmi eux le sein[128], la prostate[129], la peau[130] ou encore le foie[131]. Soulignons qu'il est désormais possible d'effectuer ce type de mesure à l'échelle subcellulaire[132],[133],[134]

Une fois la nature des éléments présents connus, il convient de s'intéresser à leur arrangement dans l'espace. Les distances interatomiques sont de l'ordre de 0,1 nm. Le processus de diffraction va donc mettre en œuvre des photons dont la longueur d'onde est du même ordre de grandeur. On va donc utiliser la diffraction des rayons X, ces rayons X correspondant à des photons dont la longueur d'onde est justement de l'ordre de 0,1 nm[135],[136]. Lorsque l'on éclaire le calcul rénal, chaque atome se comporte comme une source secondaire. L'interférence entre les ondes issues de chaque source secondaire donne lieu à un processus de diffraction. Comme tout processus d'interférence, on a alors des maximums qui correspondent aux raies de diffraction. Ces maximums dépendent de l'arrangement des atomes dans l'espace. En analysant la position de ces maximums, on a donc accès à l'arrangement des atomes dans l'espace. Chaque phase chimique qui possède un arrangement régulier des atomes dans l'espace (i.e. qui est cristallisé et non amorphe) va donner lieu à une famille de raies de diffraction (les maximums du processus d'interférence). L'analyse fine d'un diagramme de diffraction d'un calcul va donc nous indiquer si l'on est en présence d'oxalate de calcium, de phosphate de calcium, d'acide urique ainsi que leur proportion. Une autre information importante est donnée par la diffraction des rayons X : la taille des cristaux[137]. Notons qu'il est possible de construire un diagramme de diffraction à partir de l'équation de Debye connaissant la position des atomes et les facteurs de diffusion atomique des différents types de d'atomes présents dans le matériau. Dans le cas des nanomatériaux[138] comme c'est le cas de certains cristaux d'origine biologique, il est alors possible de simuler le diagramme de diffraction correspondant[139],[140],[141].

Une autre technique apte à nous informer sur l'arrangement des atomes dans la matière est liée à la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier[142],[143]. Cette fois-ci on va s'intéresser aux vibrations des liaisons interatomiques. Lorsque l'énergie des photons correspond à des modes de vibrations, la matière les absorbe. On dénomme infrarouge moyen cette partie du spectre électromagnétique (les photons ont des longueurs d'onde comprises entre 2 et 20 µm) et c'est justement dans cette partie du spectre que se trouvent les signatures des vibrations de biomolécules constituant les tissus biologiques. Cette énergie dépend de la nature de la liaison (simple, double, triple) et des atomes qui composent la liaison. De plus, les atomes autour de la liaison qui "absorbe" les photons vont modifier cette énergie. En analysant le spectre infrarouge, on est donc capable de connaitre les liaisons qui constituent le calcul rénal et de décrire l'environnement de cette liaison. On comprend ainsi que le spectre infrarouge d'un oxalate de calcium (CaC2O4.H20) soit différent de celui d'une hydroxyapatite (Ca5(PO4)3OH) puisque les liaisons qui existent dans ces deux matériaux sont différentes. De plus, le spectre infrarouge d'un oxalate de calcium monohydraté (CaC2O4.H20) est différent du spectre infrarouge d'un oxalate de calcium dihydraté (CaC2O4.2H20)puisque la liaison qui contribue au spectre infrarouge possède un environnement qui est différent[144],[145]. Finalement, le fait que la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier soit sensible à des matériaux amorphes l'a imposée comme une technique de choix dans l'analyse des calculs rénaux et plus largement des calcifications pathologiques [146],[147],[148],[149],[150]. Finalement, notons qu'une technique similaire existe : la spectroscopie RAMAN. Cette dernière ne repose pas sur une absorption mais sur une diffusion du photon. Ces deux spectroscopies vibrationnelles offrent des avantages et des inconvénients reliés au processus d'interaction photons matière qui les caractérise. On se reportera à différents travaux de la littérature pour plus de détails[151],[152],[153].

Ces trois techniques, la fluorescence X, la diffraction des rayons X et la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier utilisent le photon comme particule sonde. Leur sensibilité s'améliore de manière significative lorsque ces expériences sont implantées sur un centre de rayonnement synchrotron. Dans ce cas, ce sont des électrons circulant à une vitesse proche de celle de la lumière et dont la trajectoire est modifiée qui émettent une lumière dite rayonnement synchrotron. Ce rayonnement synchrotron est une lumière blanche. Elle correspond à une émission de photons dont l'énergie s’étale de l’infrarouge aux rayons X. Une cinquantaine de ces centres existe à travers le monde, chacun étant doté d’une quarantaine de stations expérimentales fonctionnant 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. Plusieurs de ces dispositifs expérimentaux sont dédiés à la recherche médicale[154],[155],[156],[157],[158],[159]. Notons qu’en ce qui concerne la nouvelle source de troisième génération française SOLEIL[160], opérationnelle depuis 2006, la première expérience a été effectuée sur un calcul rénal[161],[162]. À noter l'organisation de colloques associés aux applications médicales[163].Depuis cette première expérience, de nombreuses lignes de lumière du synchrotron SOLEIL ont été mises en œuvre. Parmi elles, citons

  • CRISTAL [164]. Sur cette ligne de lumière, le diffractomètre de poudres 2-cercle équipé d'un analyseur multicristaux a été utilisé à de nombreuses reprises afin de résoudre de nouvelles structures. Pour les cristallites présents dans les urines, une approche similaire est effectuée sur la ligne de lumière PROXIMA 2[165] en raison de la très faible quantité de matière disponible.
  • DIFFABS (Combiner la DIFFraction et la spectroscopie d'ABSorption des rayons X pour caractériser les matériaux)[166]. Parmi les résultats obtenus, soulignons celui associé à la néphrotoxicité des anti cancéreux à base de platine (carboplatin, oxaliplatin, cisplatin). Des expériences ont été entreprises à la fois sur des reins de souris[167] et des biopsies rénales humaines[168]. Pour la première fois, la répartition du platine a été mesurée dans une biopsie humaine. Notons que des résultats concernant l'insertion du strontium dans des apatites physiologiques et pathologiques ont également été obtenus[169],[170].
  • DISCO (Dichroism, Imaging, mass Spectrometry for Chemistry and biOlogy)[171]: Les expériences réalisées sur cette ligne de lumière permettent la détection et la localisation de l’oxalate de calcium dans le rein. les premiers résultats acquis permettent de mieux comprendre et diagnostiquer les néphropathies tubulo-interstitielles dépendantes de l’oxalate[172].
  • SMIS (Spectroscopie et Microscopie dans l'Infrarouge utilisant le Synchrotron)[173],[174],[175]. Cette ligne de lumière a permis de se lancer dans une étude d'un jeu d'une vingtaine de biopsies rénales. Pour une patiente, des mesures ont été effectuées en 'temps réel' grâce à la souplesse du centre de synchrotron SOLEIL qui permet un accès rapide et à la compétence des chercheurs de SOLEIL.
  • NANOSCOPIUM[176]. Récemment, des résultats concernant l’alopécie frontale fibrosante (AFF) qui est caractérisée notamment par une alopécie cicatricielle sur la zone antérieure du cuir chevelu et qui affecte principalement les femmes après la ménopause ont été publiés. Ces expériences montrent la présence de dépôts anormaux, de taille micrométrique, le long des cheveux. L'analyse des données collectées sur nanoscopium a révélé que ces dépôts contenaient du titane[177].

On ne saurait clore cette partie synchrotron sans évoquer une technique qui lui est spécifique : la spectroscopie d'absorption X[178],[179],[180]. Cette technique de caractérisation permet à partir d'une mesure du coefficient d'absorption en fonction de l'énergie des photons de décrire en détail l'état électronique et l'environnement proche (la première sphère de coordination) d'un type d'atomes donné. Par exemple, elle peut être mise en oeuvre pour connaitre l'état d'oxydation du chrome ou de l'arsenic (ou tout autre élément) dans un tissu[181],[182] information cruciale car la toxicité d'un élément dépend souvent de "l'état chimique" dans lequel il se présente (CrVI versus Cr IV par exemple)[183],[184].

Enfin, il convient d'imager des entités biologiques à l’échelle mésoscopique (c’est-à-dire micrométrique). La microscopie électronique à balayage permet non seulement une connaissance précise de la topologie des calcifications pathologiques (concrétions ou calcifications ectopiques) à une échelle submicronique mais aussi sa cartographie chimique en précisant la distribution spatiale des différents éléments majeurs présents (à l'exception des éléments traces qui doivent s'étudier par fluorescence X)[185]. Basée sur l’interaction électron – matière, le terme “électronique ” témoigne de l’utilisation d’électrons comme particule sonde et celui de “balayage” rappelle que c’est au cours du déplacement du faisceau d’électrons sur la surface de l’échantillon que se construit l’image de celle-ci sur l’écran de visualisation. Notons que les microscopes électroniques à balayage de dernière génération permettent de s'affranchir du dépôt de graphite usuellement placé à la surface de l'échantillon pour améliorer sa conduction[186]. Récemment, des images à l'échelle du nanomètre de calcifications tissulaires ont été acquises dans le cadre d'une étude sur les plaques de Randall. Pour ce faire, ces observations sont effectuées à l'aide d'un microscope électronique en transmission[187],[188]. Ces observations permettent d'aborder en détail les toutes premières étapes de la pathogenèse de ces plaques de Randall. Un autre axe de recherche qui s'est avéré très fructueux pour l'étude des calcifications pathologiques est liée à la mise en oeuvre de la tomographie[189],[190] Cette technique de caractérisation permet de reconstruire des échantillons en 3D via un jeu de données acquises pour différentes orientations de l'objet étudié. Cette approche a permis d'acquérir des informations sur la structure interne des calculs rénaux[191]et est largement utilisé en médecine grâce notamment à la plateforme PIPA (Plateforme d’Imagerie du Petit Animal)[192].

Cette simple description de ces techniques de caractérisation montre la complémentarité de ces techniques de caractérisation et explique la nécessité de mettre en oeuvre non pas une mais plusieurs techniques dans tout travail de recherche sur les calcifications pathologiques[193],[194].

Les processus de cristallisation : Nucléation homogène & nucléation hétérogène : Calculs rénaux & calcification vasculaire

La modélisation de la genèse des calcifications passe par l'utilisation de certains notions physico-chimiques relatives à la cristallisation (On trouvera sur différents sites des détails sur les différentes théories qui s'associent au processus de cristallisation[195],[196],[197],[198]). Par ailleurs, le développement de nouveaux traitements thérapeutiques nécessite une connaissance précise des premières étapes de cette genèse. Dans le cas des calcifications pathologiques, la première étape est relative à la transition entre deux états d'organisation de la matière : le liquide et le solide dénommée nucléation. On distingue alors deux types de nucléation : la nucléation homogène et la nucléation hétérogène. Deux types de calcification permettent d'illustrer ces deux modes de nucléation. La première est une concrétion : les calculs rénaux[199], la seconde une calcification ectopique : la calcification vasculaire[200],[201].

Dans le premier cas, on qualifie de primaire la nucléation qui a lieu au sein d'une unique phase-mère (pour les calculs rénaux - l'urine) sursaturée. Rappelons que la sursaturation est la condition chimique où une solution contient plus de soluté qu'elle ne peut en dissoudre. Pour les calculs rénaux, différents facteurs peuvent être responsable de cette sursaturation urinaire en un ou plusieurs composés chimiques. Parmi eux citons : des désordres métaboliques, une diminution des inhibiteurs de la cristallisation (citrate, magnésium), une modification du pH urinaire, etc. Une première approche pour s'éloigner de la sursaturation consiste augmenter la diurèse définie comme insuffisante lorsqu'elle est inférieure à 1 000 ml. Une diurèse insuffisante constitue un facteur aggravant sinon déclenchant de la lithiase.

Dans le second cas, la nucléation prend place dans un milieu contenant déjà des entités qui vont servir de support. Elle est alors qualifiée de secondaire. Ce cas de figure peut se rencontrer dans le cas de calcification vasculaire ou l'ADN va servir de support[46]. Cet ADN provient de la lyse de cellule (processus de destruction ou de dissolution de cellule suite à l’éclatement de la membrane plasmique). Il est mis en évidence par des colorations spécifiques du tissu via le DAPI qui est une molécule fluorescente capable de se lier aux bases adénine et thymine de l'ADN. La calcification à base de phosphate de calcium de structure apatitique est elle caractérisée par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier.

La plaque de Randall, une calcification tissulaire à l'origine d'une concrétion

La plaque de Randall[202],[203]est une calcification tissulaire positionnée au sommet de la papille rénale. Elle est constituée de protéines et de phosphate de calcium de structure apatitique (cf paragraphe suivant consacré à la plaque de Randall)[204],[205],[206],[207]. La présence de cette plaque au sommet de la papille perturbe l'interaction entre le tissu biologique et les cristallites d'oxalate de calcium monohydraté présents dans l'urine. Ces derniers sont usuellement éliminés par les voies naturelles en raison de leur taille micronique. Mais cette plaque de Randall va les retenir en les piégeant, celle-ci agissant comme une colle. Le cliché de microscopie électronique à balayage ci-dessous montre bien les cristallites d'oxalate de calcium monohydraté (à droite) coincés dans la plaque de Randall (à gauche) puis s'accumulant pour créer le calcul rénal[208]. Ce cliché de microscopie électronique à balayage rejette ainsi l'hypothèse de concordance des distances interatomiques qui pourraient exister lorsque l'on veut expliquer la proximité spatiale de deux phases chimiques[209].


Le calcul rénal ainsi formé peut éventuellement atteindre des dimensions supérieures à 4−5 mm, l'empêchant d'être éliminé par les voies naturelles et de fait être la cause de coliques néphrétiques[210],[211].

La notion de gabarit : lorsque la calcification effectue un moule du tissu biologique

Suivant la définition du dictionnaire, le gabarit constitue un modèle permettant d'imposer une morphologie à un objet[212]. Plusieurs observations par microscopie électronique à balayage permettent de retrouver cette notion. La plus simple s'observe au niveau de biopsies rénales. Dans ce cas, la croissance des calcifications va être limitée le plus souvent par les dimensions d'une partie du néphron : tube proximal ou distal. Le cliché ci-dessous montre des dépôts anormaux d'oxalate de calcium dans une biopsie rénale. On remarque que les contours du dépôt sont limités par les parois des tubes[81]. Cliché de microscopie électronique à balayage d'une biopsie rénale.

Un autre exemple plus subtil est donné par la plaque de Randall. Dans le cliché suivant, quatre plaques de Randall (notées RP) à la surface de calculs rénaux (notés KS) ont été imagées. Cliché de microscopie électronique à balayage de quatre calculs rénaux supportant chacun une plaque de Randall. Ces clichés montrent que les plaques de Randall sont constituées de tubes calcifiés (1 et 2 sur la partie (b) du cliché). Ces tubes correspondent à des portions de tubes collecteurs (qui permettent l'évacuation de l'urine au sommet de la papille rénale) dont le fait d'être calcifiés à entrainé leur arrachement lors du détachement du calcul rénal. On notera que certains de ces tubes collecteurs sont complétement bouchés (1 sur la partie (b) du cliché)[213],[214].

Un peu de chimie inorganique

Effectuons maintenant quelques rappels sur différentes phases identifiées dans les calcifications pathologiques. Parmi elles, débutons par les phosphates de calcium. Ce sont en fait des sels calcium de l’acide orthophosphorique (H3PO4) et ceux-ci existent avec différentes compositions chimiques et des structures cristallines très variées[215]. On regroupe généralement les différents orthophosphates de calcium associés au système Ca(OH)2-H3PO4 suivant leur rapport atomique Ca/P. Parmi ces différents orthophosphates, certains ont été identifiés dans les calculs rénaux. C'est le cas de la brushite ou Phosphate dicalcique dihydraté dont la formule stœchiométrique est CaHPO4,2H2O (Rapport Ca/P = 1)[216]. Certains travaux ont relié les calculs de Brushite aux traitements par lithotripsie[217]. Les cristaux de brushite se présentent le plus souvent en plaquettes et des aiguilles ont été observées dans le cas de calculs rénaux[218]. De même pour le phosphate octocalcique pentahydraté pour lequel trois formes existent (triclinique, apatitique, amorphe). Notons qu'un lien existe entre le stade de la grossesse et le phosphate octocalcique pentahydraté (composé qui correspond à un rapport Ca/P=1.33)[15]. Enfin, c'est la forme non-stœchiométrique de l'hydroxyapatite phosphocalcique soit (Ca 10-x Lacune x)((PO4)6-x (HPO4)x)((OH)2-x Lacunex) qui est le plus souvent retrouvée dans les calcifications pathologiques. En raison des lacunes, ce composé correspond à un rapport Ca/P compris entre 1,33-1,67.

D'autres phosphates sont aussi à introduire dans la nomenclature des composés retrouvés dans les calcifications pathologiques. Parmi eux, la whitlockite est un minéral trouvé initialement près de North Groton (New Hampshire, États-Unis) et dénommé en l’honneur d’un minéralogiste américain Herbert Percy Whitlock (1868-1948). La structure de la whitlockite a été précisée et sa formule stœchiométrique est la suivante : Ca18.19(Mg1.17Fe0.83)H1.62(PO4)14[219],[220]. Il s’agit d’une structure rhomboédrique (groupe d’espace R3c). Les atomes de fer et de magnésium sont distribués de manière aléatoire sur les sites octaédriques situés sur les axes de symétrie 3. Lorsque la teneur en whitlockite d'un calcul rénal dépasse 15 % en poids, une infection urinaire à germes non uréasiques est à l'origine du calcul. Ce composé chimique est aussi au centre de nombreuses études liées à la régénération osseuse[221],[222].

Quelques résultats sur les calcifications pathologiques

Calcifications Pathologiques présentes dans le cartilage : L'arthrose : Caractérisation de micro-cristaux dans l’articulation du genou

Cette pathologie, la plus fréquente des maladies rhumatologiques, est une maladie de toute l’articulation qui a pour conséquence ultime la destruction du cartilage articulaire. Sa physiopathologie est complexe et implique outre le vieillissement, des facteurs génétiques et des facteurs mécaniques. Les cartilages arthrosiques prélevés au cours de l’arthroplastie sont calcifiés et la présence de ces calcifications est corrélée à la sévérité de l’arthrose. L’implication d’une minéralisation anormale du cartilage dans la pathogénie de l’arthrose est de plus en plus évoquée mais demeure mal comprise. En France, sur le plan socioéconomique, 70 000 prothèses du genou et 100 000 prothèses de hanche sont posées chaque année. On peut estimer le coup d’une opération d’une prothèse de hanche en moyenne à 15 000 euros intégrant l’opération et son suivi thérapeutique soit pour la prise en charge de l’arthrose en France un total de 3,5 milliards d’euros par an. Malgré l’importance économique associée à cette pathologie, peu de données physicochimiques existent sur ces calcifications qui altèrent significativement le fonctionnement de l’articulation[223].

Pour améliorer cette compréhension, des mesures de spectroscopie infrarouge menées à l’hôpital Necker afin de rechercher dans un jeu de cartilages humain l’éventuelle présence de cristaux ont été complétées par des spectres d’absorption X collectés au seuil K du Ca sur la ligne de lumière DIFFABS implantée sur le synchrotron SOLEIL, dans le but de préciser l’environnement local de ce cation[224]. Si les données obtenues confirment bien sûr la présence de cristaux de phosphate de Ca ou/et de pyrophosphate de Ca dihydraté, le résultat majeur de cette étude est lié au fait que l'essentiel du calcium du cartilage est présent dans ces cristaux de phosphate ou/et de pyrophosphate de calcium, modifiant ainsi les équilibres biochimiques présents au sein de l'articulation. De plus, ces calcifications sont présentes à la surface mais aussi au sein du cartilage et donc dans ce dernier cas ne peuvent provenir d'une simple précipitation du liquide articulaire mais plus probablement d'un désordre de fonctionnement des cellules présentes dans le cartilage, les chondrocytes. Une autre information majeure concernant les premières étapes de l’arthrose est aussi disponible. En effet, quelle est la provenance de ce calcium impliqué dans les calcifications[225]?

Au niveau de la physiopathologie de l’arthrose, l’une des hypothèses actuelles souligne l’importance de la membrane qui entoure l’articulation dans le processus de dégénérescence de l’ensemble de l’articulation et dont la perméabilité est affectée par la pathologie. En dévoiler une profonde modification de la teneur en calcium de l’articulation, nos données tendent à montrer que la perméabilité de la membrane est affectée et donc qu’il nous faut prendre en compte l’ensemble de l’articulation (et non pas seulement le cartilage) si l’on veut comprendre dans le détail les mécanismes biochimiques associés à l’arthrose. D'autres travaux de recherche ont été publiés sur ce sujet[226].

Calcifications pathologiques dans la peau : La sarcoidose

La sarcoidose[227],[228]peut toucher de nombreux organes[229]mais elle affecte particulièrement les poumons[230]et la peau. Ainsi, la peau est affectée dans 25 à 30 % des cas[231]. En ce qui concerne les poumons, l'atteinte pulmonaire est sévère dans 10 % des cas, conduisant à une fibrose et insuffisance respiratoire chronique. Le diagnostic de la maladie repose sur la biopsie, en particulier cutanée en cas de lésions dermatologiques. La cause précise de cette pathologie demeure inconnue mais le rôle des agents inorganiques et notamment des particules environnementales minérales telle que les particules de silice est suspecté[232]. Cette relation de causalité est confortée par la fréquence des atteintes dans les zones cicatricielles ainsi que des zones tatouées[233].

Peu de travaux caractérisent à l'aide d'outils de physicochimie(Fluorescence X, Microscopie électronique à balayage) les dépôts présents dans les granulomes sarcoïdosiques cutanés ou à leur périphérie[234],[235] ,[236],[237]. Dans une étude récente[44]ces techniques de physicochimie ont confirmé la présence de silice cristalline au centre de granulomes sur trois échantillons confortant ainsi le rôle de la silice dans la survenue de la maladie. De plus, la présence de dépôts calciques périgranulomateux (qui semblent indépendant de la calcémie des patients) indique une activité métabolique calcique ectopique des granulomes[238].

Calcifications pathologiques présentes dans la prostate : Les calculs prostatiques

Chez l'homme de plus de 50 ans les calculs prostatiques sont considérés comme très communs[239],[240],[241],[242],[243],[244],[245],[246]. Par contre ils sont peu fréquents chez les hommes de moins de 40 ans et rares chez les enfants. Certaines recherches soulignent leur présence à la périphérie des tumeurs. D'un point de vue chimique, les calculs prostatiques se composent le plus souvent de phosphate de calcium. Ils sont formés soit par simple précipitation des sécrétions prostatiques, par un processus de calcification secondaire des corpora amylacea[247]. Peu d'études précisent la composition chimique de ces entités biologiques[248]. Un étude récente dévoile que si la composition chimique est effectivement dominée par les phosphates calciques, les données issues d'expériences basées sur la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier mettent en évidence d'autres phases chimiques. Parmi elles citons la whitlockite, la struvite, la whewellite, le phosphate amorphe de calcium, le phosphate octocalcique pentahydraté, la brushite et le citrate de calcium tétrahydraté. Ces résultats montrent donc une tres grande complexité des processus biochimiques associés à la pathogenese des calculs prostatiques. En proportion, ces données montrent que la carbapatite est de loin le composant prépondérant (75 %), suivie de la whitlockite (9,4 %)et du PACC(6,3 %)[42]. Dans un travail récent[43], des empreintes de bactéries ont été observées dans 83 % des calculs prostatiques sélectionnés pour cette étude. Ces observations incitent la communauté médicale à une recherche plus poussée sur ces calculs prostatiques car il est bien connu que des infections chroniques peuvent entrainer des inflammations chroniques conduisant potentiellement à des processus de cancérisation.

Calculs d'origine médicamenteuse

L'absorption de certains médicaments génèrent des calcifications pathologiques. C'est le cas du foscarnet dont la présence a été visualisé dans le rein (après la réalisation d'une biopsie rénale). On peut clairement déceler la présence de cristallites de Foscarnet localisés dans un glomérule (le spectre infrarouge associé à ce dépôt est visualisé en dessous) ainsi que des cristallites de phosphate de calcium de structure apatitique localisés dans le tube (proximal ou distal) (de meme le spectre infrarouge associé a été tracé.


Ces observations ont été publiées récemment dans un article en accès libre ou l'on présente également la caractérisation d'un autre médicament donnant lieu à des dépôts anormaux dans le rein : l'A|tazanavir[249]

Calculs liés aux infections urinaires

Récemment, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a publié sa première liste «d’agents pathogènes prioritaires» résistants aux antibiotiques, énumérant les 12 familles de bactéries les plus menaçantes pour la santé humaine (OMS, Communiqué de presse du 27 février 2017[250]). La résistance aux antibiotiques augmente et nous épuisons rapidement nos options thérapeutiques. La thèse « Épidémiologie des infections urinaires communautaires » [251] souligne que les infections urinaires sont parmi les plus fréquentes infections bactériennes. Une étude américaine a retrouvé une incidence annuelle de 12 % chez les femmes. Ces infections, à l’origine de nombreuses prescriptions d’antibiotiques en médecine générale, participent à la pression de sélection des résistances bactériennes aux antibiotiques. Elles sont principalement causées par des entérobactéries, dont en premier lieu Escherichia coli (E. Coli), qui représente 70 à 80 % des bactéries isolées en cas de prélèvement urinaire.

Le terme « lithiase d'infection »[252] est utilisé pour décrire les calculs secondaires à une infection chronique des voies urinaires. Les calculs composés de phosphate ammoniacomagnésien (struvite) et de carbapatite, appelés calculs « triple phosphate », sont les calculs d'infection les plus fréquents. Une autre phase minérale est liée aux infections bactériennes : la whitlockite. On est donc en présence de deux phases minérales contenant du magnésium, la struvite et la whitlockite lorsque le moteur de la minéralisation est l’infection. La première est liée à des infections à germes uréasiques (struvite), la seconde à des infections à germes non uréasiques (whitlockite). Notons que la whitlockite a aussi été identifié dans le cadre d’infections pulmonaires[253]

Calculs d'acide urique

Ce type de calcul représente environ 10 % des calculs en France. Les calculs d'acide urique s’observent avec des fréquences élevées lorsque les patients souffrent de pathologies en plein essor aujourd’hui, comme le syndrome métabolique et le diabète non insulinodépendant. Ils sont environ deux fois plus fréquents chez l’homme que chez la femme. Signalons que trois grandes causes sont à l’origine de ce type de lithiase : la première cause est la stase urinaire chez le sujet âgé ; la seconde est lié à l’excès de poids corporel, associé à un syndrome métabolique ; la troisième est relié au diabète[254].

Une spécificité remarquable de la lithiase urique est lié au fait que les hommes et les femmes ne sont pas affectés de la même manière. Les femmes sont beaucoup plus enclines que les hommes à développer des calculs d’acide urique, lorsqu’elles sont atteintes de diabète non insulinodépendant alors qu’elles semblent moins sensibles que les hommes au pouvoir cristallogène du syndrome métabolique (qui précède le développement du diabète). Pour comprendre cette différence, une étude physicochimique a été entreprise. Si l'on considère un jeu de calculs d'acide uriques, la composition chimique (donnée par spectroscopie infrarouge) et leur aspect décrit (par microscopie optique) sont similaires pour l’homme et la femme. En fait, il existe bien une différence mais elle se situe au niveau des cristaux d'acide urique. Pour mesurer la taille de ces cristaux, il est nécessaire d'effectuer des expériences de diffraction. Celles-ci ont été menées sur G4.1 et ont permis de dévoiler des différences significatives entre les calculs générés par les hommes et ceux générés par les femmes. Ces résultats structuraux publiés récemment sont très importants pour la compréhension des processus biochimiques associés à la pathogenèse des calculs d’acide urique dans le cadre d’une pathologie environnementale[255].

Cystinurie

La cystinurie[256]est une maladie génétique dont la prévalence est selon les pays comprise entre 1/2500 et 1/100000. Plus précisément il s'agit d'une affection autosomique récessive qui induit une aminoacidurie responsable de la maladie lithiasique. De ce fait, il est aisé de comprendre que les calculs rénaux composés de cystine soient très minoritaires chez les adultes lithiasiques (moins de 1 %) et un peu plus élevé chez les enfants (un peu plus de 5 %). La classification retient deux types de calculs de cystine (Va pour les patients ne suivant pas de thérapie et Vb pour ceux suivant une thérapie inadéquate). En ce qui concerne la pose du diagnostic, celui-ci se fait le plus souvent à la suite d'une crise de colique néphrétique sur la base d'une analyse des calculs rénaux. Ceux-ci sont souvent de forme arrondie (ovoide), de couleur jaune et légèrement translucide. En raison de leur teneur en soufre, les calculs de cystine sont radioopaques avec un aspect radiologique classique en "tache de bougie". Rappelons que dans le cas des calculs rénaux, les analyses chimiques sont à proscrire et que seule une analyse morphoconstitutionnelle basée sur une observation minutieuse au microscope optique et une analyse par spectroscopie infrarouge est significative. Finalement, au niveau du traitement urologique, la lithotritie extracorporelle s'avère particulièrement inefficace. Ceci est probablement du aux propriétés relativement élastiques de la cystine. Dans une étude récente, une comparaison sur les états de surface de calculs rénaux de patients suivant des traitements différents a été entrepris. Cette étude montre que les états de surface des calculs dépendent du traitement médical suivi[257].

Les calculs d’oxalate de calcium – Le cas de l’hyperoxalurie primaire

L’oxalate de calcium est le principal composant de 70 % des calculs rénaux dans les pays industrialisés[258],[259]. La whewellite (CaC2O4 - H2O)[260],[261] est environ deux fois plus fréquente que la weddellite (CaC2O4 - 2H2O), la caoxite (CaC2O4 - 3H2O) étant rarement observée. Soulignons que la whewellite est liée à une hyperoxalurie (trop d'oxalate dans les urines) alors que la weddelite est associée à une hypercalciurie (trop de calcium dans les urines)[262],[263].

En ce qui concerne la whewellite, cinq sous-types de calculs ont été définis suivant leur morphologie à l’échelle macroscopique. Le plus fréquent est le sous-type Ia de couleur brun à brun foncé et dont la section est concentrique et radiale. Ce sous-type Ia s’observe essentiellement dans des contextes d’hyperoxalurie intermittente par excès d’apport en aliments riches en oxalate, ou d’hyperoxalurie de concentration par diurèse faible de manière chronique ou encore de maladie de Cacchi-Ricci. Le plus rare est le sous-type Ic. Dans ce cas, sa couleur est claire, blanche à brun jaune et sa section inorganisée. Le sous-type Ic doit faire évoquer le diagnostic d’une hyperoxalurie primaire, maladie génétique rare mais particulièrement grave conduisant à la destruction des reins[264].

Nous avons montré que les différences structurales existant à l’échelle macroscopique et sur lesquelles repose le diagnostic médical existaient aussi à une échelle mésoscopique. Ainsi la morphologie et/ou l’agencement des cristallites de whewellite étaient spécifiques aux sous-types Ia, Ib, Ic et Id. Par exemple, le sous-type Ia est associé à un agencement radial et compact de cristallites sans morphologie définie alors que le sous-type Ib correspond à des cristallites en forme de bateaux avec un agencement aléatoire. À noter que les calculs de soustype Ib, sans doute en raison de leur structure interne, sont plus résistants que les autres aux traitements par lithotritie extracorporelle[265].

L’un des résultats clés de notre étude concerne le sous-type Ic (hyperoxalurie primaire ou oxalose) qui s’associe à une morphologie de cristallites spécifique en quartiers d’orange. En raison de sa sévérité, cette pathologie doit être diagnostiquée le plus rapidement possible. La structure du calcul peut y aider, en particulier chez l’adulte, si l’histoire clinique ne permet pas d’envisager cette étiologie. En absence de diagnostic, la maladie n’évolue pas nécessairement vers une forme multirécidivante de lithiase, mais plus souvent vers la destruction progressive des reins et une oxalose systémique. Parvenus au stade d’insuffisance rénale terminale, les patients ne peuvent être maintenus de façon prolongée en dialyse en raison des complications multiples dues à la thésaurismose oxalique. Le traitement doit alors être une double greffe rein-foie qui permet de restaurer la fonction rénale et en même temps de corriger la maladie puisque celle-ci provient d’un déficit organique ou fonctionnel d’une enzyme contenue dans les peroxysomes hépatiques, l’alanine-glyoxylate aminotransférase, qui convertit le glyoxylate en glycocolle et dont la coenzyme est la vitamine B6. Or, environ 20 à 25 % des sujets réduisent significativement leur production d’oxalate sous traitement par la pyridoxine, ce qui peut retarder ou éviter la destruction des reins lorsque le diagnostic est posé précocement. Ainsi, l’opportunité offerte par la MEB comme outil de diagnostic pour corroborer la morphologie à l’échelle macroscopique peut s’avérer précieuse[266].

Finalement, nous avons aussi établi un lien entre la structure du calcul d’oxalate de calcium à l’échelle mésoscopique et l’efficacité de la lithotripsie. En effet, l’agencement particulier des cristallites pour certains sous type explique l’échec de cette thérapie.

Plaque de Randall, une calcification tissulaire avec un lien très probable avec la vitamine D et potentiel surdosages chez les enfants

Découvertes dans les années 1930 par un urologue américain[267],[268], ces calcifications intratissulaires (ou ectopiques) affleurent à la surface de l'épithélium de la papille où elles servent d'élément nucléateur pour les calculs rénaux[269],[270],[271],[272],[273],[274]. Sur le plan épidémiologique, la proportion des calculs présentant une PR est passée de 8,9 % au début des années 1980 à plus de 22 % au début des années 2000 avec un rajeunissement de la population lithiasique présentant ce type de calculs[275]. Ces PR étaient décrites jusqu’à présent comme étant composées de carbapatite (phosphate de calcium carbonaté de structure apatitique ou apatite carbonatée, abrégée CA). La caractérisation de ces PR en environnement réel (i.e. toujours attachée à la papille rénale) par le biais d’expériences de spectroscopie d’absorption X réalisées sur la ligne de lumière DIFFABS[276] (implanté sur le synchrotron SOLEIL) au seuil K du Ca conduit à un résultat majeur[277]. L’analyse des spectres d'absorption obtenus montre que la PR est composée majoritairement de PACC (phosphate amorphe de calcium carbonaté) et non pas de CA.

Ce résultat, en apparente contradiction avec ceux de la littérature, s'explique parfaitement si l'on prend en compte le fait que la teneur en eau de l'échantillon pilote la transition entre le PACC et le CA dont il est le précurseur. Dans les travaux antérieurs, les échantillons étaient déshydratés, ce qui modifiait la transition de phase du PACC vers le CA alors que, dans nos expériences, la teneur en eau étant maintenue, la PR peut être caractérisée en préservant son intégrité physicochimique. Cette nouvelle description chimique des PR permet d’apporter des éléments de réponse à ce problème de santé majeur en néphrologie. En effet, le PACC témoigne sur le plan biochimique d'une sursaturation en phosphate de calcium par excès de calcium et/ou de phosphate. En intégrant l’épidémiologie de la PR, on constate sa présence chez des sujets de plus en plus jeunes, ces nouveaux résultats posent une question fondamentale sur l’hygiène alimentaire : l’alimentation dédiée aux jeunes enfants enrichie en différents nutriments notamment la vitamine D affecte-t-elle la physiologie du rein ? Le débat est ouvert[278],[279].

Calcifications mammaires

Les calcifications mammaires sont assez courantes et la plupart ne sont pas associées au cancer[280],[281],[282],[283],[284],[285]. C'est le radiologue qui va s'en assurer en observant en détail leur taille, leur forme et leur disposition en scrutant sur une mammographie de petits points blancs. Ce sont certaines de leurs caractéristiques (forme irrégulière)qui peuvent les rendre suspectes. Ces calcifications ont fait l'objet d'une série d'études physicochimiques (à condition de procéder à une biopsie mammaire)[286]. Parmi les plus récentes, citons les travaux suivants[287],[288]. Deux phases chimiques ont été identifiées dans les microcalcifications[289] - la weddellite ou oxalate de calcium dihydraté (CaC2O4.2H2O)[290] et le phosphate de calcium de structure apatitique.

  • L'oxalate de calcium dihydraté n'est pas la forme la plus stable thermodynamiquement (qui est la whewellite ou oxalate de calcium monohydraté - CaC2O4.H2O). L'oxalate de calcium dihydraté (la weddelite) est associée à des cas bénins.
  • L'apatite est présente dans des cas bénins et malins. Soulignons que des travaux indiquent une relation entre le taux de carbonate de l'apatite et la sévérité de la pathologie[291].

D'autres travaux indiquent une modulation du taux de carbonate de l'apatite au niveau d'une tumeur. Cette observation est illustrée dans la figure ci dessous ou l'on observe par spectroscopie infrarouge une modulation du taux de carbonate lorsque l'on passe du centre de la tumeur à sa surface[37]. En ce qui concerne la morphologie des cristallites d'apatite, on peut voir dans l'image ci dessous des calcifications mammaires liées à un fibroadenome (qui est une pathologie bénigne (petite masse bénigne de tissus fibreux)[292]. Ce cliché est extrait d'une publication récente en acces libre (see it in the following open access publication) en collaboration avec les chercheurs de l'institut Gustave Roussy[37].

Des observations similaires ont été effectuées lorsque la calcification est présente dans le cas d'un cancer malin du sein. Finalement, notons qu'une troisième phase chimique a été identifiée : le phosphate de calcium amorphe dont la structure s'apparente à une apatite[37].

Les éléments traces comme catalyseurs au cours de la pathogenèse des calculs rénaux

Les éléments traces présents dans les calculs rénaux ont été l'objet de nombreuses études[293],[294],[295]. La littérature tant physicochimique que médicale présente certains éléments comme le Zinc comme étant susceptibles soit de modifier la cinétique de formation de phases chimiques présentes dans certains calculs rénaux, soit de modifier la morphologie des cristallites[296],[297]. Nous avons réalisé des expériences de microfluorescence X implantées sur rayonnement synchrotron sur un jeu d’une centaine de calculs rénaux provenant de l’hôpital Necker[298]. L’ensemble de ces expériences nous a conduits à distinguer quatre types d’éléments :

  • Dans la première famille, on retrouve ceux présents dans la formule stœchiométrique et qui fluorescent dans la gamme de 2 à 18 keV, comme le calcium pour la whewellite (CaC2O4.H2O) ou la weddellite (CaC2O4.2H2O) qui sont des oxalates de Ca ou le soufre pour la cystine ([S-CH2-CH(NH2)-COOH]2);
  • Dans la deuxième famille, on distingue trois groupes :
    1. ceux qui appartiennent à la même colonne dans le tableau de classification périodique que ceux cités précédemment. Ainsi, la présence de strontium sera détectée dans une lithiase composée d’oxalate de calcium. De même, la présence de sélénium sera significative dans le cas d’une cystine. Notons que le rapport atomique Ca/Sr fluctue suivant la nature de la phase cristalline dans laquelle est impliqué le calcium, comme l’apatite carbonatée, la brushite, la weddellite ou encore la whewellite
    2. les éléments comme le zinc ou le cuivre qui sont impliqués dans de nombreux aspects du métabolisme endogène. Nous les retrouvons dans des proportions plus élevées lorsque la phase cristalline constituante du calcul est riche en calcium.
    3. le fer, dont la provenance peut aussi être liée aux saignements provoqués par la présence du calcul dans les voies urinaires ;
  • la troisième famille s’associe à des éléments comme le plomb ou le cadmium, dont la présence témoigne d’une contamination de l’environnement ou de l’alimentation du sujet. Nous avons détecté la présence de plomb dans les calculs urinaires.
  • Finalement, une quatrième famille d’éléments s’associe à des traitements thérapeutiques comme le platine que l’on retrouve dans certains anticancéreux ou l’iode qui est utilisé dans certains traitements contre l’ostéoporose.

Nous basant sur les cartographies des éléments traces réalisées sur les différents calculs, nous n’avons pas observé d’enrichissement ni en zinc ni en cuivre, d’une zone particulière du calcul. L’ensemble des résultats ne semble pas en faveur d’un rôle catalytique des éléments traces dans l’initiation des calculs.

Calcifications liées à une hypercalcémie

Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement). Les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins.

Le dépôt calcique apparaît en microscopie sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée.

Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l'épithélium des tubes rénaux et le tissu interstitiel du rein: ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.

Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéo-destructrices primitives (exemple: myélome) ou métastatiques (métastase osseuse). Les autres causes sont l'hypervitaminose D, l'hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.

Calcifications post-nécrotiques

Les calcifications post-nécrotiques s'associent à des nécroses cellulaires ou tissulaires.

La nécrose tissulaire est l'un des facteurs importants de calcification tissulaire (ex: cytostéatonécrose, nécrose tuberculeuse (ou nécrose caséeuse), infection parasitaire (après la mort d'un cysticercoque dans le muscle infecté, lors d'une des phases de la Cysticercose par exemple), foyers hémorragiques…).

L'athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification: la nécrose et les hémorragies locales.

Anomalies des substances intercellulaires

Certaines modifications physico-chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires :

Calcifications tumorales

Certaines tumeurs comportent de nombreuses calcifications (psammomes (en)) comme les méningiomes et les carcinomes papillaires de la thyroïde.

Calcifications de cause inconnue

Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue : calcinose pseudo-tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.

Notes et références
  1. Pathological Calcification, H. Gideon Wells, J Med Res. 14(1906)491.
  2. Aspects of Pathological Calcifications, I. Schmitz, Chapter 18 in Handbook of Biomineralization: Biological Aspects and Structure Formation, 1, Book Editor(s): Prof. Dr Edmund Bäuerlein, Wiley Online Library
  3. Calcium phosphates as substitution of bone tissues, M. Vallet-Regı, MJ Gonzalez-Calbet, Prog Solid State Chem 32(2004)1.
  4. « Équipe "Pathologies, imagerie et biothérapies oro-faciales" (déc. 2017) » [vidéo], FILIERE OSCAR.
  5. « Biominéralisation & Calcifications Pathologiques : la belle et la bête avec D. Bazin et M. Daudon ».
  6. Séminaire au college de France, De la lithiase aux calcifications pathologiques : une recherche à l'interface physique, chimie et médecine, Pr Michel Daudon - Dr Dominique Bazin, CHU Tenon, Paris - LCMCP, Université Paris VI, https://www.college-de-france.fr/site/clement-sanchez/seminar-2015-03-17-16h35.htm
  7. Calcifications pathologiques : un diagnostic médical basé sur leurs paramètres physicochimiques, D. Bazin, J.-Ph. Haymann, E. Letavernier, J. Rode, M. Daudon, Presse Médicale 43(2014)135.
  8. Le Larousse médical, sous la direction du Pr Jean-Pierre Wainsten, Paris, 2012, pages 142-143.
  9. Les pathologies microcristallines et les techniques de physicochimie : quelques avancées, D. Bazin, M. Daudon, Annales de Biologie Clinique 73(2015)517.
  10. Pathological calcifications and selected examples at the medicine–solid-state physics interface, D Bazin, M Daudon, J. Phys. D: Appl. Phys. 45(2012)383001.
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