Vemurafenib

Le vemurafenib (aussi connu sous les noms de PLX4032, RG7204 ou RO5185426 et commercialisé sous le nom de Zelboraf par ROCHE) est un inhibiteur de l'enzyme produite par le gène BRAF (en), développé par Plexxikon et Hoffmann-La Roche pour le traitement de mélanomes de stade avancé[2].

Vemurafenib
Identification
No CAS 1029872-54-5
No ECHA 100.226.540
Code ATC L01XE15
PubChem 42611257
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C23H18ClF2N3O3S
Masse molaire[1] 489,922 ± 0,028 g/mol
C 56,39 %, H 3,7 %, Cl 7,24 %, F 7,76 %, N 8,58 %, O 9,8 %, S 6,55 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Structure cristallographique du B-Raf[2]
  •      Extrémité N-terminale
  •      Extrémité C-terminale
et PLX4032 (les sphères)
  •      carbone
  •      oxygène
  •      azote
  •      chlore
  •      fluor
  •      soufre

Fonctionnement

Le PLX4032 est responsable de l'apoptose des cellules des mélanomes[3].

Le PLX4032 ne fonctionne que sur les patients ayant la mutation V600E sur le BRAF. Environ 60 % des mélanomes ont cette mutation. Les cellules du mélanome n'ayant pas cette mutation ne sont pas impactées par le PLX4032 qui paradoxalement, dans ce cas, stimule le gène BRAF et fait grossir la tumeur[4],[5].

Résistance

Deux mécanismes de résistance au PLX4032 (environ 40 % des cas) ont été identifiés :

  • les cellules cancéreuses commencent à surproduire une protéine de surface, PDGFRB (en) ;
  • un second oncogène, NRAS (en), mute[6].

Essais cliniques

En phase I des essais cliniques, le PLX4032 a réduit de moitié le nombre de cellules cancéreuses sur un groupe de 16 patients avec un mélanome au stade avancé et le groupe traité a eu un taux de survie médian supérieur de 6 mois au groupe témoin[7],[8],[9],[10]. Lors d'une seconde étude en phase I sur des patients avec une mutation V600E sur le gène B-Raf, environ 80 % des patients ont montré une rémission partielle ou complète. Cependant, la rémission n'a duré qu'une période de 2 à 18 mois[11].

Des essais cliniques en phase I[12] et en phase II[13] sont en cours et des essais en phase III ont débuté[14].

Des essais en phase I sur le cancer du côlon ont commencé en 2010[12].

La molécule améliore la survie des mélanomes porteurs de la mutation du BRAF[15].

Indication

En 2013 en France, le vemurafenib est recommandé comme traitement de première ligne du mélanome métastatique avec mutation BRAFV600 par l'Institut national du cancer[16].

Effets secondaires

Avec la dose maximale tolérée de 960 mg deux fois par jour, 31 % des patients ont des lésions sur la peau pouvant nécessiter une intervention chirurgicale[2].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. PDB 3OG7; (en) Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al., « Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma », Nature, vol. 467, no 7315,‎ , p. 596–599 (PMID 20823850, PMCID 2948082, DOI 10.1038/nature09454)
  3. (en) Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, « BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells », Mol. Cancer Res., vol. 6, no 5,‎ , p. 751–9 (PMID 18458053, DOI 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001)
  4. (en) Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, « RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth », Nature, vol. 464, no 7287,‎ , p. 431–5 (PMID 20130576, DOI 10.1038/nature08833)
  5. (en) Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, « PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells », Pigment Cell Melanoma Res, vol. 23, no 2,‎ , p. 190–200 (PMID 20149136, PMCID 2848976, DOI 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x)
  6. (en) Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, « Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation », Nature, vol. 468, no 7326,‎ , p. 973–977 (PMID 21107323, DOI 10.1038/nature09626, résumé)
  7. (en) « Drug hope for advanced melanoma », BBC News, (consulté le 7 juin 2009)
  8. Harmon A, « Target Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure », NY Times,
  9. (en) Garber K, « Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach », Science, vol. 326, no 5960,‎ , p. 1619 (PMID 20019269, DOI 10.1126/science.326.5960.1619)
  10. Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, « Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO », 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000)
  11. (en) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, « Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma », N. Engl. J. Med., vol. 363, no 9,‎ , p. 809–19 (PMID 20818844, DOI 10.1056/NEJMoa1002011, résumé)
  12. « Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors - Full Text View - », NCT00405587, ClinicalTrials.gov, (consulté le 23 février 2010)
  13. « A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma », NCT00949702, ClinicalTrials.gov, (consulté le 23 février 2010)
  14. « First Patient Dosed In Phase 3 Trial Of PLX4032 (RG7204) For Metastatic Melanoma », Press Release, Plexxikon, (consulté le 4 mars 2010)
  15. Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation, N Engl J Med, 2011;364:2507-2516
  16. Institut national du cancer, « Mélanome cutané métastatique - Synthèse », 2013

Lien externe

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Vemurafenib
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