Emtricitabine/ténofovir

Vers la fin des années 1980 et le début des années 1990, les premiers agents antiviraux contre le VIH font leur apparition, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Par la suite, d’autres molécules seront découvertes, les inhibiteurs non-nucléosidiques, les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de la fusion. Ces développements mèneront à la trithérapie (en anglais, HAART : Highly active antiretroviral therapy), qui consiste à combiner plusieurs médicaments pour un meilleur traitement. Pour éviter que les patients prennent plusieurs comprimés chaque jour, la recherche essaie maintenant de combiner des inhibiteurs dans un même médicament, comme dans le cas de l'emtricitabine/ténofovir. Les chercheurs tentent ainsi d’augmenter l’adhérence à la médication. Ce comprimé a été fait par le chercheur Antonín Holý et la compagnie Gilead Sciences et il fut approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) le 2 août 2004.

L'emtricitabine/ténofovir est composé de 200 mg d’emtricitabine et de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil. Le comprimé est administré par voie orale, une seule fois par jour, de préférence avec un repas, même léger. Pour suivre la trithérapie, ce médicament est souvent combiné avec un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse ou un autre agent antirétroviral contre le VIH. Le comprimé contient aussi des éléments non médicinaux qui peuvent avoir une importance clinique comme le lactose monohydraté et l’amidon prégélatinisé.

Le patient commence à prendre ce traitement soit en prophylaxie, soit lorsque le nombre de lymphocytes T CD4+ dans son sang atteint entre 200 et 350 cellules par millilitre, à la suite de l’infection par le VIH.

L’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Cependant, ils ne sont pas l’analogue du même nucléoside et donc, le mécanisme d’action diffère légèrement. Les nucléosides doivent être phosphorylés dans les cellules pour devenir des nucléotides et être intégrés dans la réplication de l’ADN par la transcriptase inverse.

Emtricitabine

Fumarate de ténofovir disoproxil

Emtricitabine

Fumarate de ténofovir disoproxil

Étant donné que ce médicament contient une dose d'emtricitabine et une dose de ténofovir, il est évident que l’administration de ces deux médicaments seuls ne suffit pas pour une tri-thérapie. Il faut donc l'associer à un troisième antiviral. Dans ce contexte, l’Atripla, qui est une combinaison d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, associée à un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, l’éfavirenz, ne peut pas convenir car cela causerait une surdose d'emtricitabine/ténofovir. Le lamivudine qui possède de grandes similarités avec l'emtricitabine ne convient pas non plus. Donc, les médicaments qui en contiennent, comme 3TC, Combivir, Heptovir, Kivexa et Triumvir, sont à éviter. L’Hepsera, composé d’adéfovir dipivoxil, une molécule semblable au ténofovir, est à bannir également.

Pour la trithérapie, des études cliniques faites par la Gilead Sciences[2], ont montré que l’utilisation de trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) sont moins efficaces que deux NRTIs combinés avec un autre antirétroviral d'une classe différente. En effet, l'utilisation de trois NRTIs ciblant la même fonction de la transcriptase inverse est moins efficace, car une mutation provoquant la résistance à un NRTI peut entraîner la résistance à un autre, voire aux deux autres, et entrainer un échec du traitement.

Il est déconseillé de prendre l'emtricitabine/ténofovir lorsque le patient a une co-infection avec le VIH et l’hépatite B (HVB), car ce traitement n’est pas approuvé pour contrer l’infection contre le HVB. Il est donc nécessaire de faire un dépistage avant le traitement. Si un patient co-infecté avec ces virus suit ce traitement, un suivi médical doit être fait régulièrement, pendant et après quelques mois, à la suite de la prise du médicament. Le patient pourrait avoir des complications au niveau du foie, comme une décompensation ou une insuffisance hépatique.

Aucune étude clinique n’a été effectuée sur les femmes enceintes. Il est donc déconseillé de prendre ce traitement durant une grossesse. Par contre, des études de Gilead Sciences[2], ont été faites sur des animaux et aucun problème pour le fœtus n’a été observé, mais aucune conclusion ne peut en être tirée pour les femmes. De plus, la fertilité n’est pas affectée par l'emtricitabine/ténofovir, selon les tests sur les animaux. Il est aussi important de ne pas allaiter durant le traitement, car le VIH peut se transmettre verticalement par l’allaitement. Les recherches n’ont pas encore prouvé si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être excrétés dans le lait maternel, mais puisque la transmission du VIH est possible, tout risque est à éviter.

L’étude 934 effectuée par Gilead Sciences[2] montre que les effets secondaires principaux lors de l’administration d’Emtriva et de Viread associés avec l’éfavirenz sont :

• système sanguin et lymphatique : anémie ;
• système gastro-intestinal : diarrhées, nausées et vomissements ;
• général : fatigue ;
• infections et infestations : sinusite, infections des voies respiratoires hautes et rhino-pharyngite ;
• système nerveux : somnolence, céphalées et étourdissements ;
• psychiatrique : dépression, insomnie et rêves anormaux ;
• tissus cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée.

Une diminution de la densité minérale osseuse a été remarquée chez certains patients sous traitement au Viread, un composé de l'emtricitabine/ténofovir. Ceci peut augmenter le risque de fractures principalement au niveau des hanches et de la colonne lombaire, où les effets sur les os ont été plus importants. Les patients traités par emtricitabine/ténofovir doivent donc avoir une surveillance de leurs os, surtout ceux ayant des antécédents de fractures ou ceux qui ont des risques accrus de maladie comme l’ostéoporose. La prise d’ajout de calcium et de vitamine D n’a pas fait l’objet d’étude particulière, mais ils ont sûrement un effet bénéfique.

Une redistribution du tissu adipeux (lipodystrophie) a été observée chez quelques patients. La masse adipeuse peut s’accroître dans les réserves dorsocervicales, mais diminuer en périphérie et au niveau facial. Il y a aussi une possibilité d’avoir de l’obésité tronculaire. Enfin, la redistribution de la masse adipeuse peut ressembler à la maladie de Cushing.

Un autre effet secondaire important est la néphrotoxicité. Étant donné que l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont éliminés par le système rénal, des cas de néphropathie ont été associés à la prise de Viread. Il est important de doser la créatinine de tous les patients qui vont ou qui prennent de l'emtricitabine/ténofovir afin d’assurer qu'il n'y ait aucune complication rénale. Les patients ayant déjà des risques de dysfonctionnement rénal doivent être surveillés étroitement, mais n’importe quel patient prenant de l'emtricitabine/ténofovir peut développer une néphropathie. Lorsque la créatinine a une clairance comprise entre 30 et 49 ml par minute, l’administration de la dose doit être aux 48 heures au lieu d’être quotidiennement. Pour un patient qui aurait une clairance sous les 30 ml par minute, le traitement par emtricitabine/ténofovir doit être arrêté. Par le fait même, les agents néphrotoxiques autres ne doivent pas être combinés à ce comprimé.

La résistance est due à des mutations dans la transcriptase inverse. Les mutations identifiées lors de l’administration du fumarate de ténofovir disoproxil sont K65R, M184V/I et K70E. Ce sont des mutations peu fréquentes, mais il a été démontré que les résistances sont beaucoup moins fréquentes lorsque le ténofovir est administré avec un autre composé comme l’emtricitabine. Selon l’étude 903 effectuée par Gilead Sciences[2], 22 % des patients ont développé une mutation K65R. Lors de la recherche 934[2], de la même compagnie, aucun résultat similaire n’a été prouvé. La trithérapie permet un traitement efficace, malgré une résistance sur l’un des composés. La variété d’agents antirétroviraux disponibles sur le marché permet également d’avoir une alternative de traitement lors d’une résistance

Aux États-Unis où le générique n'est pas disponible, le coût annuel du traitement par l'emtricitabine/ténofovir est de 12 000 $.

En France, le prix mensuel en pharmacie hospitalière est de 460 € (pris en charge à 100 % par la sécurité sociale sur ordonnance depuis le 4 janvier 2016).

L'emtricitabine/ténofovir a d’abord été approuvé par la FDA afin de ralentir la prolifération virale faite par l’infection au VIH. Des études plus récentes tendent à démontrer une action préventive contre le VIH. Les études ont été faites sur différentes populations humaines, mais tout d’abord sur des primates non humains.

Une des premières études faites pour tester la prévention de l'emtricitabine/ténofovir a été effectuée sur des macaques et publiée dans PLoS Medicine en février 2008[3]. Le but de la recherche était de prévenir la transmission rectale du SHIV par administration quotidienne ou intermittente d’emtricitabine avec du ténofovir. Les macaques ont été séparés en quatre groupes distincts. Le premier groupe recevait une dose quotidienne sous-cutanée d’emtricitabine seule qui est l’équivalent de la dose administrée à l’humain. Le deuxième prenait quotidiennement de l’emtricitabine et du ténofovir en dose équivalente pour l’homme. Le troisième et quatrième groupe recevaient une dose sous-cutanée d’emtricitabine et une dose de ténofovir plus élevée que normalement. Le troisième avait une administration quotidienne tandis que l’autre, par intermittence. Un certain nombre de macaques servait de contrôle et n’était donc pas traité. Les résultats montrent que l’emtricitabine seule donne une certaine protection, mais que celle-ci est nettement améliorée lorsqu’elle est combinée avec le ténofovir. Ces résultats peuvent s’expliquer par la demi-vie intracellulaire. En effet, la demi-vie est allongée lorsque l’emtricitabine est combiné au ténofovir, donc une meilleure efficacité. Pour les deux derniers groupes, la transmission du SHIV a été complètement bloquée par l’administration d’une plus grande dose, autant en prévention quotidienne qu’intermittente. Cependant, cette plus forte dose entraînerait probablement des toxicités chez l’humain.

Une autre étude, publiée dans Science en 2010[4], a été faite sur les femmes de l’Afrique du Sud, où l’on a testé un gel vaginal contenant du ténofovir pour la prévention du VIH. Ces femmes avaient des relations sexuelles à risque, c’est pourquoi elles ont été choisies pour l’étude. Un certain nombre de femmes avaient le gel vaginal avec le ténofovir et d’autres avaient un gel placebo. Les résultats ont montré une diminution de 39 % des infections du VIH et une réduction de 54 % chez les femmes ayant eu une meilleure adhérence au traitement.

Une dernière étude, faite par la David Gladstone Institute[5], a été faite pour la prévention du VIH sur un groupe d’hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes. Les hommes devaient être âgés de plus de dix-huit ans, être séronégatifs et avoir un haut risque de contracter le VIH. Une partie des hommes étaient traités par emtricitabine/ténofovir, une fois par jour par prise orale. Tandis que l’autre partie avait un placebo. Les résultats ont montré une réduction de la transmission du VIH de 44 %. Ce résultat est significatif, mais moins élevé que ce qui était espéré.

Donc, les antirétroviraux comme l'emtricitabine/ténofovir montrent déjà une certaine prévention.

À la suite de ces recherches, les USA ont approuvé l'utilisation du Truvada en prophylaxie. Notamment, il est très utilisé dans le milieu de la pornographie en complément des tests de dépistage lors du tournage de scènes sans protection. Il porte alors le nom de PrEP (pour Pre-Exposure Prophylaxis).

Aux États-Unis, l'utilisation du traitement à titre préventif a fait l'objet de nombreuses critiques, notamment sur le risque de le substituer au préservatif et d'encourager les comportements à risque. D'autres critiques se portent aussi sur les effets secondaires du traitement, son prix élevé, ainsi que le risque de créer une souche plus résistante du VIH, notamment si la prise journalière n'est pas respectée[6]. Dans le pays, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies considèrent que le traitement doit être pris en conjonction avec l'usage du préservatif, puisque le Truvada ne protège pas des autres IST[6].

• R. Palacios, C. Hidalgo, M. J. Rìos, A. Rivero, L. Mùnoz, F. Lozano, V. Gutiérrez-Ravé, M. C. Galvez, A. Del Arco et J. Santos, Effectiveness and safety of simplification from tenofovir-lamivudine (TDF-3TC) to tenofovir-emtricitabine (TDF-FTC) coformulation (Truvada (R)) in virologically suppressed HIV-infected patients on HAART, avril 2009, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, vol. 28, p. 399-402.
• Michelle Fay Cortez, Simeon Bennett et Bloomberg News, Gilead's Truvada falters as HIV preventive, 1^er mars 2011, San Francisco Chronicles, Business Reports.
• Gilead Sciences, « Truvada », en ligne (consulté le 12 avril 2011).
• Erin Allday, Guidance for Truvada use as HIV preventive issued, 28 janvier 2011, San francisco Chronicles.
• Peter L. Anderson, Jennifer J. Kiser, Edward M. Gardner, Joseph E. Rower, Amie Meditz et Robert M. Grant, Pharmacological considerations for tenofovir and emtricitabine to prevent HIV infection, 30 novembre 2010, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 66, p. 240-250.
• Saba Woldemichael Masho, Cun-Lin Wang et Daniel E. Nixon, Review of tenofovir-emtricitabine, décembre 2007, Therapeutics and Clinical Risk Management, vol. 3, p. 1097-1104.
• « Truvada », en ligne (consulté le 12 avril 2011).
• Brian G. Gazzard, Use of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine combination in HIV- infected patients, avril 2006, Expert opinion on pharmacotherapy, Ashley Publications.

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