Sertindole
Le sertindole est un médicament neuroleptique antipsychotique. Il a été mis au point par le laboratoire pharmaceutique danois H. Lundbeck A/S et commercialisé sous licence par les Laboratoires Abbott sous les noms de Serdolect et Serlect. Comme d'autres antipsychotiques atypiques, il a une activité antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2. Il est utilisé dans le traitement de la schizophrénie. Chimiquement, il est classé comme un dérivé de phénylindole.
| Sertindole | ||
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| Sertindole | ||
| Identification | ||
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| Nom UICPA | 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophényl)-indol-3-yl]-1-pipéridyl]éthyl]imidazolidin-2-one | |
| No CAS | ||
| No ECHA | 100.162.562 | |
| Code ATC | N05 | |
| DrugBank | DB06144 | |
| PubChem | 60149 | |
| ChEBI | 9122 | |
| SMILES | ||
| InChI | ||
| Propriétés chimiques | ||
| Formule brute | C24H26ClFN4O [Isomères] |
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| Masse molaire[1] | 440,941 ± 0,024 g/mol C 65,37 %, H 5,94 %, Cl 8,04 %, F 4,31 %, N 12,71 %, O 3,63 %, |
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| Données pharmacocinétiques | ||
| Biodisponibilité | 75% | |
| Liaison protéique | 99,5% | |
| Métabolisme | Hepatique (principalement via les cytochromes P450 et P450 3A4) | |
| Demi-vie d’élim. | 3 jours | |
| Excrétion |
fécale et rénale (4% sous forme de métabolites ; 1% inchangé) |
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| Considérations thérapeutiques | ||
| Classe thérapeutique | Neuroleptique antipsychotique | |
| Voie d’administration | orale | |
| Grossesse | Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sertindole chez la femme enceinte | |
| Caractère psychotrope | ||
| Catégorie | Antipsychotique atypique | |
| Autres dénominations |
SerLect, Serdolect, Sertindolum, 106516-24-9, Lu 23-174 |
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| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2003 mais n'est pas commercialisé en France (février 2007). Il n'est plus disponible dans certains pays où il a été commercialisé. Il n'est pas approuvé pour son utilisation aux États-Unis[2].
Indication
Le sertindole est indiqué dans le traitement de la schizophrénie.
Contre-indications
- Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.
- Le sertindole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardio-vasculaires avérées, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’arythmie ou de bradycardie (< 50 battements/min).
- Le sertindole est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital et chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (QTc > 450 ms chez l’homme et QTc > 470 ms chez la femme).
- Le sertindole est également contre-indiqué chez les patients traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement significatif du QT. Les classes de médicaments concernées sont :
- les antiarythmiques de classes Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide),
- certains antipsychotiques (ex. : thioridazine),
- certains macrolides (ex. : érythromycine),
- certains antihistaminiques (ex. : terfénadine, astémizole),
- certains antibiotiques de la classe des quinolones (ex. : gatifloxacine, moxifloxacine).
- Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour entraîner un allongement significatif de l’intervalle QT sont également contre-indiqués comme le cisapride ou le lithium.
- L’association du sertindole avec des médicaments inhibant les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée. Les classes de médicaments concernées sont :
- les antifongiques systémiques de type azolé (ex. : kétoconazole, itraconazole),
- certains macrolides (ex: érythromycine, clarithromycine),
- les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (exemple : indinavir),
- certains inhibiteurs calciques (ex. : diltiazem, vérapamil).
- Cette liste n’est pas exhaustive. D’autres médicaments connus pour inhiber les isoenzymes CYP3A, tels que par exemple la cimétidine, sont également contre-indiqués.
- Le sertindole est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Effets indésirables
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système et par fréquence[3] :
- très fréquents (>10 %) ;
- fréquents (1 - 10 %) ;
- peu fréquents (0,1 – 1 %) ;
- rares (0,01 – 0,1 %) ;
- très rares (< 0,01 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
- Peu fréquents : hyperglycémie
Troubles du système nerveux
- Fréquents : vertiges, paresthésies
- Peu fréquents : syncope, convulsions, troubles moteurs (en particulier dyskinésie tardive)
Troubles du système cardio-vasculaire
- Fréquents : œdèmes périphériques, hypotension orthostatique
- Peu fréquents : torsades de pointes
Troubles du système respiratoire
- Très fréquents : rhinite/congestion nasale
- Fréquents : dyspnée
Troubles gastro-intestinaux
- Fréquents : bouche sèche
Troubles du système génital
Fréquents : troubles de l’éjaculation (diminution du volume de l’éjaculat)
Autres
Fréquents : prise de poids, allongement du QT, hématurie, leucocyturie.
Synthèse
La synthèse du sertindole démarre avec le 5-chloro-1H-indole qui par réaction avec le réactif alkylant 1-fluoro-4-iodobenzène en présence de cuivre donne le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-1H-indole. Celui-ci réagit avec la pipéridin-4-one et HCl pour former le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl)-1H-indole. L'hydrogénation avec H2 du fragment 1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl le transforme en pipéridin-4-yl sans contrôle sur la stéréochimie de l'atome de carbone 4. Enfin, une seconde alkylation avec la 1-(2-chloroéthyl)imidazolidin-2-one fournit le sertindole.
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- (en) « Serdolect Approval Status », sur Drugs.com, (consulté le 14 octobre 2014).
- Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
- (en) Jens Perregaard, Joern Arnt, Klaus P. Boegesoe, John Hyttel, Connie Sanchez, « Noncataleptogenic, centrally acting dopamine D-2 and serotonin 5-HT2 antagonists within a series of 3-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles », J. Med. Chem., vol. 35, no 6, , p. 1092–1101 (DOI 10.1021/jm00084a014).
Voir aussi
Bibliographie
- (en) Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM., « Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis », Lancet, vol. 382, no 9896, , p. 951-962 (PMID 23810019, lire en ligne)
Articles connexes
- Antipsychotique typique
Liens externes
- Sertindole dans la schizophrénie, Centre Cochrane Français.
