Kétamine

La kétamine est une amine dissociative, psychotrope, utilisée comme anesthésique général en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Elle est également utilisée comme analgésique et sédatif, ainsi que pour traiter les douleurs chroniques.

Kétamine

Structure de la kétamine

Structure de la molécule (animation)

 
Identification
Nom UICPA (RS)-2-(2-chlorophényl)-2-méthylamino-cyclohexan-1-one
No CAS 6740-88-1 (racémique)
33643-49-1 (D) ou R(+)
33643-46-8 (L) ou S(–)
No ECHA 100.027.095
No EC 229-804-1
No RTECS GW1400000 (chlorhydrate)
Code ATC N01AX03, N01AX14
DrugBank DB01221
PubChem 3821
ChEBI 6121
SMILES
InChI
Apparence Poudre cristalline • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute C13H16ClNO  [Isomères]
Masse molaire[1] 237,725 ± 0,014 g/mol
C 65,68 %, H 6,78 %, Cl 14,91 %, N 5,89 %, O 6,73 %,
pKa 7,5
Propriétés physiques
T° fusion 262 °C[2],[3]
Précautions
SGH[4]

Attention
H302, H315, H319, H335, P261, P305+P351+P338,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité Orale : ~17 %
IM : ~93 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 2,5 à 3 h
Excrétion

Urinaire (90 %)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Analgésique • Anesthésique général
Voie d’administration Orale, IV, IM
Conduite automobile Dangereuse
Caractère psychotrope
Catégorie Hallucinogène dissociatif
Mode de consommation

Insufflation, IV, IM, inhalation, oral
Autres dénominations

Kéta, Ket, K, Spécial K, Spé, Poudre d'ange, Ketty, Kit kat, Vitamine K (à ne pas confondre avec la Vitamine K)
Risque de dépendance Élevé si usage non thérapeutique
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Kétamine
Noms commerciaux
  • Ketalar (Belgique + Suisse)
    Belgique :
    • Réservé à l'usage hospitalier
    • Produit spécialement réglementé assimilé aux stupéfiants
  • Kétamine Panpharma (France)
    Réservé à l'usage hospitalier

Médicament classé stupéfiants

  • Imalgène, Kétamine Virbac (France)
    Usage vétérinaire
Classe Anesthésique général
Autres informations Sous classe : Anesthésique dissociatif

En psychopharmacologie, elle fait l'objet de recherches pour son effet antidépresseur aigu, avec des résultats intéressants mais néanmoins incomplets[5],[6],[7] et qui se heurtent à d'importants effets secondaires[7].

D'un point de vue pharmacologique, c'est un inhibiteur du glutamate au niveau des récepteurs NMDA, mais son effet est dû en majorité à la conséquence du blocage de ces récepteurs, à savoir l'activation maintenue de récepteurs AMPA[8]. Elle est très proche de la phéncyclidine (PCP) et ressemble au dextrométhorphane au niveau pharmacologique.

La kétamine est aussi utilisée de manière détournée pour ses fortes propriétés stupéfiantes, en milieu festif notamment.

Chimie

À la sortie du système porte, lors de son passage dans le foie, la kétamine est métabolisée par des cytochromes du groupe P450, le CYP2B6 et le CYP3A4 par N-déméthylation en norkétamine, son principal métabolite (actif), à hauteur de 80 % environ. Ces transformations se produisent également -chez l'animal- dans les reins, et le tractus digestif. La kétamine semble être elle-même un effecteur des enzymes qui la métabolisent, exerçant ainsi une rétroaction[9],[10].

Cette dernière est elle-même hydroxylée en 6-hydroxy-norkétamine puis glucurono-conjugué avant d'être éliminée par les urines et la bile. Sa demi-vie d'élimination est ainsi d'environ 2 heures et demi. Certaines recherchent semblent montrer une clairance (élimination) de 20 % supérieure chez la femme.

Lors d'une prise par voie nasale, la biodisponibilité est de 50 % et de 20 % par voie rectale.

La voie nasale est souvent utilisée par les usagers de drogue , et elle présente un intérêt potentiel pour l'analgésie.

Elle fait partie de la famille des arylcyclohexylamines. L'atome de carbone qui porte la fonction amine et le groupe chlorophényl est asymétrique. La kétamine se présente donc sous forme de deux énantiomères, de configuration absolue R et S. La kétamine médicale se présente sous la forme de racémate (mélange des deux énantiomères) ou sous la forme S énantiomériquement pure[11]. Dans les laboratoires clandestins, il n'est pas rare de la rencontrer sous la forme S, car ayant des effets plus appréciés par les consommateurs récréatifs.

Il est possible de synthétiser la kétamine à partir du bromocyclopentane et de l'ortho-chlorobenzonitrile[3].

Sous sa forme de chlorhydrate, elle se présente comme une poudre cristalline soluble dans l'eau, l'éthanol, le méthanol, faiblement dans le chloroforme et pratiquement pas dans l'éther.

Pharmacologie

Pharmacocinétique

La kétamine est plutôt bien absorbée dans le tube digestif, grâce à une grande liposolubilité[12].

Elle se lie en revanche faiblement aux protéines plasmatiques (20 %) et subit un fort effet de premier passage hépatique, ce qui lui confère une mauvaise biodisponibilité orale (17 %)[10].

Pharmacodynamie

D'un point de vue psychopharmacologique, il s'agit d'un inhibiteur des récepteurs NMDA du glutamate. Cet effet est observé principalement au niveau du thalamus, de l'hippocampe et du cortex préfrontal, ce qui explique ses effets importants sur la mémoire et la conscience.

Elle induit une dépression thalamonéocorticale et une stimulation limbique. Elle déconnecterait les circuits émotionnels impliqués dans la transmission de la douleur.

La kétamine est un anesthésique à part, cliniquement et d'un point de vue pharmacologique.

Elle est fondamentalement différente d'autres hypnotiques ou agents analgésiques comme le fentanyl et les analgésiques opioïdes, les barbituriques ou les benzodiazépines. En effet, l'anesthésie sous kétamine est qualifiée de "dissociative" et , à l'exact inverse des anesthésiques courants , produit une hypertonie musculaire dose-dépendante, un nystagmus, et induit la conservation des réflexes cornéens et photomoteurs comme le myosis photo-induit. Parfois, une agitation est constatée , et souvent, lors de son emploi en anesthésie, l'on utilise une association avec une benzodiazépine, pour inhiber les hallucinations et l'hypertonie musculaire, lesquelles sont parfois traumatisantes pour le patient , et dangereuses lors d'une opération chirurgicale.

Utilisée à des doses anesthésiques, la kétamine stimule le système circulatoire plutôt que le ralentir[13] et présente ainsi des propriétés hypotensives moindres, contrairement aux benzodiazépines ou aux opioïdes , ce qui induit une hypotension péri-opératoire moins fréquente[14].

De plus, elle est beaucoup moins propice à provoquer une dépression respiratoire ou cardiaque que d'autres antalgiques tels que les morphiniques. Il est ainsi possible de pratiquer une anesthésie sous kétamine sans prendre de mesures de contrôle des voies aériennes. Cependant, cette pratique est de moins en moins courante en France à cause des propriétés psychotropes de la kétamine, qui peut provoquer des hallucinations chez les patients.

Effets à court terme

On observe en général une phase hallucinatoire , dose-dépendante, selon une relation linéaire[15], qui dure de 10 à 40 minutes[16] en cas de prise par voie nasale, qui affecte les sens, le jugement et la coordination motrice pendant 4 à 6 heures[17].

À fortes doses, elle provoque des altérations de la respiration et peut aussi induire une perte de connaissance voire un coma[18].

Des hallucinations et plus généralement des effets psychédéliques [19] sont présents à des doses sub-anesthésiques. Les hallucinations peuvent être ressenties comme traumatisantes, ce qui motive souvent l'emploi associé de benzodiazépines en anesthésiologie.

Certains relatent des expériences de décorporation ou d'expérience de mort imminente[16], et lorsque la dose est importante, et que les doses deviennent péri-anesthésiques, les usagers récréatifs de la kétamine décrivent un "K-Hole" qui correspond à la sédation recherchée en anesthésie.

Le K-hole est une sorte de trou noir avec troubles cognitifs et amnésiques, troubles de l'humeur et du comportement, délires hallucinatoires, cauchemars, perte d'identité et du contact à la réalité. Il est caractérisé (par les usagers) par une impression de se retrouver profondément dans son esprit, le monde terrestre semblant distant (d'où l'expression hole, trou en anglais, pour décrire cette sensation)[20],[21].

Sans surveillance médicale, le "K-Hole" peut mener à une dépression respiratoire, au coma, et à la mort en cas de doses importantes.

Ses effets hallucinogènes sont amplifiés par de fortes stimulations sensorielles[16].

L'impression de dissociation entre le corps et l'esprit laisse l'usager sans défense, doublée de l'effet analgésique. Ainsi un usager de kétamine peut se blesser sans en prendre conscience.

En cas de nausées ou de vomissements, un risque d'étouffement par fausse route, des vomissements sont possibles du fait de l'incoordination motrice qu'entraîne le produit.

La « descente » - fin des effets - est subite et brusque[22].

Les patients traités à la kétamine rapportent des expériences d'états altérés de conscience (expérience de dédoublement), alors qu'ils étaient sous anesthésie. De tels effets secondaires psychodysleptiques ont rendu son usage moins fréquent.

En tant qu'anesthésiant, elle pose d'autres problèmes comme l'absence de profondeur de l'anesthésie et des effets secondaires comme des migraines, des nausées, des vomissements, une confusion ou une sensation d'irréalité sont décrits[19].

Effets à long terme

Les données cliniques concernant l'usage à long terme de la kétamine ne sont pas complètes ; en effet, la kétamine est un psychotrope de synthèse relativement récente.

La kétamine semble être neurotoxique, impactant gravement le développement neuronal chez le rongeur[23],[24], provoquant des anomalies de la microstructure de la substance blanche chez le singe[25].

Cet effet neurotoxique important semble majoré au jeune âge, provoquant ainsi chez de nombreux modèles animaux des changements de la structure cérébrale[26],[27]. La kétamine passe la barrière placentaire[28],[29], et semble être extrêmement toxique pour le fœtus humain, provoquant des anomalies de croissance, une hypotonie post-natale, et une aréflexie[30],[28].

Elle peut provoquer une forte dépendance psychique.

Il existe un effet retour ou flash back qui replace brièvement l'usager dans l'état généré par la consommation de kétamine sans en consommer, et ce plusieurs mois après la dernière prise[31].

Elle entraîne également une inflammation sévère des voies urinaires et plus particulièrement de la vessie. Cela peut aboutir à une nécrose papillaire, une insuffisance rénale et à une diminution de la capacité vésicale secondaire à une cystite interstitielle chronique (aseptique). Les symptômes sont alors des douleurs et brûlures urinaires associées à une pollakiurie sévère. L'arrêt de la prise de kétamine permet d'améliorer les symptômes mais des cas de diminution définitive de la taille de la vessie ont été rapportés ayant nécessité de remodeler la vessie avec du tube digestif (agrandissement vésical)[32].

Cette importante toxicité à long-terme contraste avec une relative innocuité lors d'un usage ponctuel, lors de l'anesthésie par exemple.

À long terme, les propriétés antidépressives de la kétamine semblent plafonnées[33].

Interactions

L'utilisation combinée de kétamine avec d'autres produits peut être dangereuse. L'alcool, notamment, augmente les risques de dépression respiratoire et ajoute aux effets à long terme de la kétamine ceux de l'alcool[34].

Thérapeutique

Des recherches sont actuellement menées sur son utilité pour traiter la douleur, la dépression, l'alcoolisme, et la dépendance à l'héroïne et aux autres opiacés. L'efficacité de la kétamine pour le traitement de ces pathologies est rapportée par le docteur Chambon dans son ouvrage "La médecine psychédélique-Le pouvoir thérapeutique des hallucinogènes" publié en 2009 aux Éditions Les Arènes, notamment en Russie où les expériences spirituelles vécues sous kétamine créent une libération vis-à-vis de l'alcool[22].

Les propriétés antidépressives de la kétamine sont maintenant bien documentées, et laissent supposer une grande efficacité à court-terme, potentiellement liée à l'activité sur des récepteurs NMDA[5],[7],[33],[35],[36]

Le délai d’action des traitements actuels est de plus d’une semaine, durant lequel le risque de suicide reste élevé[37].

Son mécanisme reposant sur le système glutamatergique, par opposition à monoaminergique pour les antidépresseurs conventionnels, en fait une nouvelle possibilité de traitement pour les personnes résistantes aux monoamines, c'est-à-dire un tiers des malades[5]. De plus, son effet antidépresseur à court terme pourrait être intéressant en cas de crise suicidaire[38], les antidépresseurs ISRS n'agissant par exemple qu'après un délai de plusieurs jours[39].

Indications

Anesthésie

L'anesthésie représente l'usage principal de la kétamine. Ses effets sont très différents d'une espèce à l'autre. Chez l'homme, elle provoque peu d'effets sur le système cardiovasculaire et permet de maintenir une respiration spontanée relativement efficace ainsi que des réflexes de toux. Aussi, elle est utilisée en anesthésie de guerre et dans les situations où il n'existe pas de matériel de réanimation ou de personnel expérimenté, en particulier dans les pays du Tiers Monde. Elle est également utile lors d'interventions en haute altitude[40], où les opioïdes exercent une dépression respiratoire trop importante pour la pression partielle en oxygène, qui nécessite des infrastructures importantes.

Dans ces pays, elle est particulièrement utilisée pour la chirurgie en urgence ou la césarienne.

Elle provoque une anesthésie dite « dissociative » (dissociation entre le cortex frontal et le reste du cerveau) responsable des rêves, et des possibles hallucinations lors de la période de réveil. Ces hallucinations sont atténuées par l'administration concomitante d'autres drogues, en particulier les benzodiazépines. Les hallucinations sont également moins fréquentes chez les petits enfants et les personnes âgées.

Même en présence de personnel expérimenté, elle est aussi employée en raison de son coût plus faible que les autres analgésiques, dont le prix les rend inaccessibles aux pays en voie de développement.

Lutte contre la douleur

Cette molécule est utile pour ses effets sur la douleur. En effet, ses propriétés anti-hyperalgésie préviennent la tolérance aiguë aux morphiniques et limitent l'apparition de phénomènes douloureux chroniques (allodynie péricicatricielle). Ainsi la kétamine prend une part importante dans la pratique de l'anesthésie générale. Elle peut également avoir un intérêt dans une approche multimodale de certaines douleurs chroniques.

Elle reste aussi utilisée en pédiatrie, pour de petites opérations chirurgicales et accessoirement pour le traitement de la migraine.

Bouteilles de kétamine vétérinaire, 10 mL.

Médecine vétérinaire

En médecine vétérinaire, elle est utilisée aussi bien pour de grands animaux, comme les chevaux, que pour des opérations chirurgicales sur de plus petits animaux, notamment pour anesthésier chiens, chats, lapins, furets, rats.

Usage détourné

La kétamine vendue illégalement provient de sources légitimes détournées, mais elle est aussi synthétisée dans des laboratoires clandestins[31]. Elle se présente soit sous la forme d'une poudre cristalline, soluble dans l'eau ou dans l'alcool, soit sous forme liquide[17].

Les modes d'usage les plus répandus sont l'inhalation communément appelé le « sniff » et l'ingestion après dilution dans un liquide, comme de l'eau ou de l'alcool[22].

Dans la mesure où les effets sont très variables suivant la dose, les drogues associées, d'un individu à l'autre et chez un même individu suivant son état d'esprit au moment de la prise, il existe de très nombreuses légendes urbaines sur les effets de la kétamine.

Dans une enquête de 2011 auprès de 292 experts cliniques en Écosse, la kétamine a été classée 10e pour le préjudice personnel et 9e pour le préjudice causé à la société, sur 19 drogues récréatives courantes[41].

Histoire et société

Historique

Elle a été synthétisée pour la première fois par Calvin Stevens (en) en 1962 pour les laboratoires Parke-Davis[31].

En effet, ces laboratoires étaient à la recherche de l'agent anesthésique "parfait" , plus pratique que les morphiniques, avec moins d'effet secondaires, notamment sur la fonction respiratoire, et possédant des propriétés analgésiques[42].

Dans la famille des cyclohexylamines, la phéncyclidine (PCP) est découverte en premier, et testée sur des singes, puis sur l'homme pour la première fois en 1958[43]. Malgré une analgésie significative, des effets secondaires importants -comme l'agitation ou l'apparition de convulsions- furent immédiatement rapportés[44]. La PCP fut alors utilisée majoritairement comme anesthésique vétérinaire, et fit l'objet d'un trafic important pour ses fortes propriétés stupéfiantes[45].

Isolée parmi de nombreux dérivés de la PCP par Calvin Stevens, la kétamine fut testée sur des prisonniers, puis sur de nombreux sujets, conduisant à sa mise sur le marché (pour la médecine humaine et vétérinaire) en 1966[31]. Sa commercialisation se fit dès 1969 aux États-Unis. Le professeur Edward Domino la décrit alors comme « anesthésiant dissociatif[22]. »

La kétamine fut utilisée durant la guerre du Viêt Nam sur de nombreux soldats, augurant ainsi le début de son usage en médecine de catastrophe, et de son usage toxicomaniaque dans un contexte de révolution psychédélique, à la suite de la publication en 1978 d'ouvrages de trip-report.

Ses indications se précisèrent dans le courant des années 1970, et l'on commença à associer des benzodiazépines comme le diazépam à la kétamine pour limiter ses effets secondaires psychodysleptiques [46] , association encore largement utilisée de nos jours[47],[48].

Sa pharmacocinétique fut explorée et ses indications de choix furent posées : (asthme aigu grave, grands brûlés, urgence et situation de crise, traumatismes crâniens avec augmentation de la pression intracrânienne).

Cependant, ses effets hallucinogènes et psychédéliques et sa supplantation par d'autres hypnotiques, comme le midazolam conduisirent à sa mise à l'écart pendant plus de 50 ans.

Classé au tableau III des stupéfiants aux États-Unis dès 1999 et au tableau B des stupéfiants en France dès 1997 par arrêté, la kétamine a connu un regain d'intérêt dans les années 2000, dans le cadre d'une prise en charge algologique multimodale.

Son usage en algologie représente une hypothèse de travail actuelle, mais se heurte à de nombreux effets secondaires.

Législation

La kétamine a été placée sur la Liste III de la loi sur les substances contrôlées (en) aux États-Unis en août 1999. Dans de nombreux pays, la kétamine est considérée comme un stupéfiant, et son utilisation hors d'un cadre médical est répréhensible.

Divers

La kétamine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[49].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. le chlorhydrate de kétamine possède un point de fusion de 262°C
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