Essai randomisé contrôlé

Un essai randomisé contrôlé ou comparatif (ERC) (randomized controlled trial (RCT) en anglais) est un type d'étude scientifique utilisé en médecine et plus récemment en sciences sociales (économie). C'est le gold standard, ou pour le dire en français, le mètre étalon, en ce qui concerne les essais cliniques. Les ERC sont souvent utilisés pour tester l'efficacité de plusieurs approches thérapeutiques dans une population de patients. Ils peuvent aussi collecter des informations sur les effets secondaires des traitements.

Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les sujets sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Ensuite, on vérifie que les deux populations sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques (souvent tableau 1-données initiales). L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus[1]. Elle permet une comparabilité initiale.

Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible en aveugle (on dit aussi en insu), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de placebo (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.

Histoire

Les ERC sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce[2] et en éducation[3],[4],[5]. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture[6]. Le premier RCT en médecine fut publié en 1948 dans un article intitulé « Traitement par Streptomycine dans la tuberculose pulmonaire »[7],[8],[9]. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ERC modernes[10],[11]. En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ERC qui sont largement acceptées[1],[12].

Éthique

Il n'est éthique d'utiliser un ERC que quand on ne sait pas a priori quelle stratégie thérapeutique est la meilleure (principe d'équipoise clinique)[13],[14],[15].

Enregistrement de l'essai

Un essai thérapeutique doit être enregistré avant de commencer. Ainsi, on peut savoir si des études sont déjà en cours pour un nouveau médicament. Ce principe d'enregistrement préalable permet de faciliter la mise en évidence de biais de publication[16],[17],[18] : les études positives ont davantage de chances d'être publiées que les études négatives.

Classification

Par plan d'étude

Article détaillé : Essai clinique randomisé par grappes.

Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ERC sont[19] :

  • Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
  • Crossover : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A[20],[21].
  • en Cluster (ou grappe) : des groupes préexistants de participants (écoles, familles, villages) sont alloués de façon aléatoire aux différents bras de l'essai, tous les sujets d'un même groupe font l'objet d'une même intervention A ou B[22].
  • Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
  • en corps divisé (split-body en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).

Une analyse de 616 ERC indexés dans PubMed en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé[19].

Par hypothèse

Une autre classification propose de distinguer les ERC en fonction de leur hypothèse[23] :

  • Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.

Les conclusions de ce type d'étude sont : « ce traitement A est supérieur à B » ou « on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.

  • non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A fait aussi bien que le traitement B sur un critère de jugement avec un intervalle de confiance prédéfini.
  • équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.

Randomisation

Procédures de randomisation

Une procédure idéale de randomisation permettrait d'atteindre ces objectifs[24],[25] :

  • groupes de même taille (notamment pour permettre des analyses de sous groupes) ;
  • un biais de sélection faible : permettant à l'investigateur de ne pas savoir dans quel groupe va aller le prochain sujet inclus ;
  • Probabilité de biais de confusion faible[24],[26].

Randomisation complète et non limitée[24]. Elle est robuste contre les biais de sélection et les biais de confusion. Cependant, son principal défaut est la possibilité que les tailles de groupe dans les petits ERC soient différentes. C'est une technique qui n'est par conséquent recommandée que pour les ERC de plus de 200 sujets[27]. Pour équilibrer les groupes dans les petits ERC, certaines formes de randomisations limitées sont recommandées.

  • Randomisation en blocs : une taille de bloc et un ratio d'allocation sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc[24]. Par exemple une taille de bloc de 6 et un ratio d'allocation de 2:1 permettraient une affectation de 4 sujets dans un groupe et de 2 dans l'autre.

Affectation cachée

C'est la procédure pour empêcher que le patient ou que le soignant puissent savoir à l'avance dans quel groupe le patient va être affecté[28]. Une randomisation centralisée permet ainsi une allocation cachée[24]. Cette procédure doit être expliquée dans le protocole et la publication[29]. Le processus d'affectation secrète est plus important quand la valeur mesurée est objective que quand elle est subjective.

Aveugle

Un ERC peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu[30]. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’insu ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ERC. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ERC étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes[31],[32]. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évalateurs) et comment[1],[12]. Les ERC sans aveugle sont appelés « en ouvert »[33],[34],[35]. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ERC en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs[30]. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats[36].

Type d'analyse

Les types de techniques statistiques utilisées dans un ERC dépendent des caractéristiques des données mesurées de l'étude :

  • variable qualitative dichotomique (binaire)
  • variable continue
  • variable de type survie

En plus des techniques statistiques, des considérations importantes dans l'analyse des données d'un ERC sont :

  • Un ERC peut être arrêté avant la date prévue grâce à des analyses intermédiaires. Par exemple un essai peut être arrêté car une intervention produit plus de bénéfice ou d'effets indésirables que prévu[1].
  • Dans quelle mesure les groupes peuvent-ils être analysés tel que le protocole a été prévu (comme l'avait prévu la randomisation) même s'ils ne respectent pas leur groupe ou sortent de l'étude. Est-ce qu'une analyse en intention de traiter a été prévue ? Une intention de traiter réelle n'est possible que si toutes les données sont disponibles pour tous les sujets randomisés[37]. Quand certaines données sont manquantes, comment les remplace-t-on ?
  • Y a-t-il des analyses en sous-groupes ? Elles sont souvent non-recommandées car des multiples comparaisons peuvent produire des faux positifs liés à la multiplication des tests statistiques[1],[26],[38].

Rédaction de résultats

L'énoncé CONSORT 2010 est une cheklist de 25 items qui permet d'améliorer la transparence des études en vérifiant que l'auteur a été au maximum exhaustif dans l'explication des méthodes qui ont été utilisées ou non. Des extensions de l'énoncé CONSORT existent pour les protocoles un peu particuliers.

Avantages

Les ERC sont considérés comme les études médicales de plus grande valeur scientifique et les plus fiables. En effet, elle diminue au maximum les biais. Les résultats d'ERC peuvent être combinés dans des revues systématiques qui sont de plus en plus utilisées en médecine factuelle.

Inconvénients

Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ERC sont :

  • le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
  • les caractéristiques des patients (les ERC peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
  • procédures de l'étude (un ERC peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
  • les critères d'évaluation (les ERC peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents ;
  • un rapport des effets indésirables incomplet.

Les ERC peuvent être onéreux. Cependant, le retour sur investissement peut être élevé pour les sociétés pharmaceutiques si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement. Conduire un ERC prend plusieurs années jusqu'à ce qu'il soit publié.

Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ERC, mais elles sont plus faciles à mener et moins chères. Des ERC peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la cisplatine pour des cancers du testicule métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude si l'effet du traitement est rapidement démontré.

Des effets indésirables des médicaments rares ont une faible chance d'être détectés dans un ERC à moins d'avoir un échantillon très large. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Un ERC ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sont alors pas connus. Il est donc mieux évalué par des études observationnelles qui sont faites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Il y a une corrélation entre le financement des ERC par l'industrie et les résultats d'une étude. Une des raisons évoquée est le biais de publication. Les entreprises ont moins tendance à publier des études si leur résultat est négatif.

Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certain de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.

Les ERC posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.

Ils sont sujet à un risque de type I (manque de confiance) et de type II (manque de puissance). Le risque de type I (p) est souvent de 0,05. Pour limiter le risque de type II, l'effectif de l'étude doit être suffisant. Il faut que le calcul du nombre de sujets à inclure soit explicite.

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Voir aussi

Articles connexes

Bibliographie

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Liens externes

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