Angio-œdème héréditaire

L’angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie génétique réputée rare, mais dont la fréquence pourrait avoir été sous-estimée[1],[2], qui se caractérise par des épisodes récurrents de gonflements (œdèmes) situés au niveau du visage, des muqueuses et des organes internes, parfois susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.

Angio-œdème héréditaire
Main droite œdématiée lors d'un accès d’angio-œdème héréditaire.
Spécialité Hématologie
CISP-2 B99
CIM-10 D84.1 (ILDS D84.110)
CIM-9 277.6
OMIM 106100
DiseasesDB 1821
MedlinePlus 001456
eMedicine 1048994
eMedicine article/1048994 
MeSH D054179

Mise en garde médicale

Étymologie

  • œdème : gonflement,
  • angio- : vaisseau (sanguin)

Nomenclature

Selon Orphanet, l’angio-œdème héréditaire est également dénommé Angio-œdème, Angio-œdème bradykinique, Angio-œdème non histaminique, OAN, Œdème angioneurotique[3].

Le terme « œdème angioneurotique héréditaire » (OANH) est désuet, car on supposait qu’il était purement lié au stress suscité par un traumatisme émotionnel et / ou des névroses. Cette image imprécise de l’AOH a conduit de nombreux malades à être qualifiés à tort d’instables mentaux ; on refusait souvent de traiter leurs symptômes qui étaient atrocement douloureux, notamment en cas de gonflement à l’intérieur de l’appareil gastro-intestinal, de la vessie et des organes reproducteurs. La médecine moderne a depuis lors discrédité cette théorie, retirant ainsi le terme « neurotique » de son nom[4].

Types

Il existe trois types d'angiœdème héréditaire[5] :

  • Type 1 – taux réduits de C1INH (85 %) ;
  • Type 2 – taux normaux de C1INH mais fonction réduite (15 %) ;
  • Type 3 – anomalie non détectable de C1INH, survient dans un mode dominant lié à X, affectant en conséquence essentiellement les femmes ; il peut être exacerbé par la grossesse et l'utilisation de contraceptifs oraux (initialement décrit par Bork et al. en 2000, fréquence exacte incertaine).

Épidémiologie

La prévalence de l'AOH est estimée entre un cas sur 10 000 et un cas sur 50 000 environ[6]. On estime à 50 000 personnes le nombre de patients atteints d'AOH en Europe. Pour la France, l'estimation se situe autour de 1 000 malades, mais le nombre de cas non déclarés est probablement supérieur. La plupart du temps, les premiers symptômes apparaissent vers l'âge de 10 ou 20 ans. l’AOH concerne les femmes et les hommes à la même fréquence.

Causes

Cette maladie est héréditaire à transmission autosomique dominante mais ne se déclare pas forcément. Il en existe de rares formes acquises[7],[8].

La cause de l’angio-œdème héréditaire est un défaut génétique, qui induit un déficit en inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH)[9]. Soit l’organisme produit une quantité trop faible de cette protéine (AOH de type 1), soit cette protéine n’est pas fonctionnelle (AOH de type 2)[10]. Les AOH de type I sont cinq à six fois plus fréquents que les type 2[11]. Il a été décrit plus de 200 mutations causales de la maladie[12],[13]. La transmission est de type autosomal dominant : chaque enfant d' un patient atteint aura un risque sur deux d'être lui aussi atteint, le taux de mutation de novo est de 1/4 : tous les patients n'ont pas un de leurs parents atteint[14].

Le C1-INH joue un rôle régulateur dans deux systèmes de réaction vitaux dans l’organisme : le système de contact de la coagulation sanguine et le système du complément du système immunitaire. Dans le cas de l’AOH, un déficit en C1-INH dans les deux systèmes peut contribuer à la formation d’œdème ; le peptide bradykinine semble toutefois jouer le rôle central dans le système de contact. La libération de bradykinine intervient à la fin d’une cascade de réactions, qui est déclenchée par l’organisme en réponse à une lésion. Le peptide fait en sorte qu’une quantité accrue de liquide passe hors des vaisseaux dans les tissus, ce qui entraîne la formation d’œdèmes. Dans le même temps, il dilate les vaisseaux et déclenche les contractions des muscles lisses, qui provoquent les crampes et les douleurs. Normalement, la libération de bradykinine dépend du taux de kallikréine qui est limitée par l’action de C1-INH[15] ; en cas de déficit en C1-INH, une quantité de bradykinine sensiblement plus élevée que nécessaire est libérée.

Le déficit en C1-INH joue également en diminuant la concentration en C2 et C4, facteurs du système du complément. La baisse de ces facteurs n'a pas un rôle très clair dans la maladie mais constitue un marqueur diagnostic.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion utilisés pour abaisser la pression artérielle peuvent également déclencher de sévères crises d’œdèmes[16], en raison de leur effet sur le métabolisme de la bradykinine[17]. Les crises peuvent également être favorisées par la prise d'une contraception orale ou d'un traitement substitutif de la ménopause[18] ainsi que par la présence d'helicobacter pylori dans l'estomac[19]. Dans de nombreux cas, le déficit en C1-INH est dû à des causes inconnues (angio-œdème idiopathique).

Les maladies auto-immunes peuvent également provoquer un déficit en C1-INH. Dans ces cas là, l’affection est appelée angio-œdème acquis (angio-œdème acquis, AOA).

Tableau clinique

Les premières crises débutent durant l'enfance, entre 8 et 12 ans[11]. La fréquence, de celles-ci est variable, en moyenne de 8 à 9 crises par an[20].

Il n’existe souvent aucune cause directe identifiable, bien que des traumatismes légers et autres stimuli puissent être à l’origine des crises. Généralement, aucune démangeaison ni urticaire ne sont associées aux crises, étant donné qu’il ne s’agit pas d’une réaction allergique. Un œdème évolue progressivement sur 12 à 36 heures, puis régresse spontanément en 2 à 5 jours. Ces crises sont souvent précédées de prodromes (signes avant-coureurs) à type de fatigue, rashs cutanés ou douleurs musculaires[21].

Les œdèmes cutanés provoquent souvent des rougeurs et des douleurs, mais pas de démangeaisons. Ils affectent le plus souvent la peau ou les muqueuses du visage, les extrémités ou les parties génitales et peuvent défigurer.

Les gonflements au niveau des voies aériennes supérieures (larynx, nez, langue) sont particulièrement dangereux, car ils peuvent provoquer une suffocation s’ils ne sont pas traités à temps, le délai entre le début des symptômes et la suffocation pouvant être très court (quelques dizaines de minutes)[22]. L'angio-œdème du pharynx et du larynx se manifeste comme un œdème de Quincke.

Les formes digestives sont souvent confondus avec ceux d’une colique abdominale ou d’une appendicite. Ils se caractérisent par des douleurs abdominales pouvant être accompagnées de nausées ou d'une diarrhée. Il peut exister une ascite[23]. Les crises gastriques peuvent durer de 1 à 5 jours en moyenne, et peuvent nécessiter une hospitalisation pour une prise en charge efficace de la douleur et hydratation. Les crises abdominales sont connues pour provoquer une augmentation significative de la numération leucocytaire des patients, habituellement de l’ordre de 13 à 30 000. À mesure que les symptômes commencent à régresser, la numération commence elle aussi à diminuer lentement, se normalisant dès lors que la crise cède.

L’AOH provoque aussi un gonflement à divers autres endroits, la plupart du temps, au niveau des membres, des parties génitales, du cou, de la gorge et du visage. La douleur associée à ces gonflements varie de désagréable à atroce, en fonction de la localisation et de la sévérité.

Il est impossible de prévoir à quel endroit et quand se produira le prochain œdème. En moyenne, la plupart des personnes atteintes d’AOH ont une crise par mois, Cependant, chez certains patients, l’angio-œdème se produit chaque semaine, et chez d’autres, seulement une ou deux fois par an. Une personne atteinte de cette maladie sur trois connaît au moins une fois dans sa vie une crise potentiellement mortelle.

Diagnostic

Le diagnostic peut être retardé de plusieurs années[24], ses symptômes ressemblant à ceux de maladies plus fréquentes, telles qu’une allergie ou une colique intestinale. L’échec de la réponse aux antihistaminiques ou aux corticoïdes livre une indication importante, en permettant une différenciation par rapport aux réactions allergiques. Le diagnostic est particulièrement difficile à poser chez les patients souffrant exclusivement de crises gastro-intestinales. Outre l’étude des antécédents familiaux, qui fournit la preuve de la maladie, seule une analyse en laboratoire peut en dernier ressort apporter des certitudes. En règle générale, ce n’est pas le déficit en C1-INH lui-même qui est établi, mais une baisse du taux du facteur du complément C4[25]. Celui-ci intervient dans la chaîne de réaction du système du complément, qui est constamment hyperactif en raison de l’absence de régulation par C1-INH. Le taux de C4 peut être cependant normal[26] et le diagnostic est alors affirmé par la mesure de la concentration de la C1-INH (type 1) ou de l'activité de cette dernière (type 2).

Comme plusieurs années peuvent s’écouler sans que l’AOH ne soit diagnostiqué chez la plupart des personnes qui en souffrent, et avec de nombreux diagnostics erronés, la chirurgie abdominale inutile est courante. Les médecins perplexes effectuent souvent une laparoscopie exploratrice et dans de rares cas, l’ablation d’une section de l’intestin.

Traitement

La prise en charge des AOH a fait l'objet de la publication de recommandations par un groupe d'experts internationaux en 2012[27].

Traitement de la crise

Il a pour objectif d’arrêter aussi vite que possible la progression ultérieure de l’œdème, ce qui peut sauver la vie du patient, notamment en cas de crise laryngée. Un concentré de C1-INH, extrait de sang de donneur, peut être être administré par voie intraveineuse[28]. Le concentré de C1inh n’est pas disponible aux États-Unis, donc on utilise parfois du plasma frais congelé. En cas d’urgence, on peut aussi utiliser du plasma frais congelé, qui contient aussi du C1-INH. Dans la plupart des pays européens, le concentré de C1-INH n’est cependant accessible aux patients que dans le cadre de programmes particuliers.

Prévention à long terme

À cette fin, on utilise souvent des hormones sexuelles mâles (androgènes), (Berinert P, danazol[29]), par exemple), qui augmentent la production de C1-INH dans le foie par le biais d’un mécanisme jusqu’à présent non élucidé. La dose doit être aussi basse que possible, en raison de sérieux effets secondaires comme une prise de poids importante, de la dépression, un phénomène de virilisation chez les femmes, de l'hypertension et une augmentation du cholestérol (LDL). L’utilisation des androgènes est problématique notamment chez les enfants ; elle est contre-indiquée chez les femmes enceintes. L’apparition de tumeurs hépatiques bénignes, observée dans plusieurs cas sous traitement par l’androgène danazol, a entraîné le retrait du marché de cette substance au début de 2005 en Allemagne.

DX-88 est un inhibiteur de la kallikréine en développement comme médicament orphelin pour l’angio-œdème héréditaire. L’icatibant est un antagoniste sélectif du récepteur de la bradikinine, qui doit être commercialisé à titre de médicament orphelin pour l’angio-œdème héréditaire par Jerini AG, une entreprise pharmaceutique allemande[30], une société néerlandaise de biotechnologie développe un inhibiteur C1 recombinant pour les crises aiguës d’angio-œdème héréditaire. Le produit rhC1INH de Pharming et l’icatibant de Jerini sont actuellement au stade III du développement et bénéficient du statut de médicament orphelin aux États-Unis et en Europe.

À titre de remplacement, on utilise donc aussi les inhibiteurs de la fibrinolyse, tels que l’acide tranexamique[31], qui présentent toutefois des effets thérapeutiques relativement faibles et des effets secondaires gênants.

Chez les patients ayant fait une crise sous un inhibiteur de l'enzyme de conversion, l'arrêt de ce dernier est impératif. Il peut être mis alors sous un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, mais cela n'annule pas complètement le risque de récidive[32].

Prévention à court terme

La prévention à court terme est généralement utilisée avant des procédures chirurgicales ou un traitement dentaire. On administre à cette fin le concentré de C1-INH, 1 ou 1 ½ heure avant l’intervention. Dans les pays où le concentré de C1 inhibiteur n’est pas disponible, ou dans lesquels ce concentré n’est disponible que pour les urgences (œdèmes laryngés) un traitement par fortes doses d’androgènes est administré pendant 5-7 jours.

Nouveaux traitement

Plusieurs substances nouvelles, capables d’intervenir de manière différente dans le processus pathologique, se trouvent actuellement au stade du développement clinique. Elles comprennent un inhibiteur recombinant de la kallikréine ou C1-INH recombinant. L'icatibant est le premier antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine, principal médiateur de l'AOH. En bloquant ces récepteurs, l'icatibant inhibe ce médiateur donne cependant des résultats mitigées dans le traitement d'attaque[33]. Le 15 juillet 2008, l'Agence Européenne pour l'Évaluation des Médicaments a délivré une autorisation de mise sur le marché pour l'icatibant, premier traitement par voie sous-cutanée, disponible dans toute l'Europe pour les crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH). L'ecallantide[34] et le lanadelumab[35], deux autres inhibiteurs de la kallikréine, semble avoir une bonne efficacité sur la crise ou sur sa prévention.

Historique

Le rôle du déficit en inhibiteur de la C1 estérase a été reconnu en 1963[9].

Le traitement par C1-INH a été décrit pour la première fois en 1976[36]. Extrait du sang humain, le risque viral a fait limiter sa prescription dans certains pays, notamment aux USA[37]. Le risque a été considérablement réduit, dans un premier temps par un produit pasteurisé, puis ultrafiltré.

Notes et références

    1. B de Wazières & al. ; L'œdème angio-neurotique héréditaire : une urgence médicale sous-estimée : à propos de 33 cas (de 1973 à 1990) = Hereditary angio-oedema:an underestimated threatening disease:a report of 33 cases ; Annales de dermatologie et de vénéréologie ; ISSN 0151-9638 ; 1995, vol. 122, no1-2, pp. 11-15 (27 ref), Résumé Inist/CNRS
    2. J.L. Dupond, Ph. Humbert, B. Hor, D. Wendling, B. de Wazières, Th. Fest, D. Vuitton (1992), L'œdème angio-neurotique héréditaire : une maladie congénitale sous estimée. À propos de 36 cas (XXVIIème Congrès de la SNFMI Société Nationale Française de Médecine Interne) ; La Revue de médecine interne ; Volume 13, Issue 7, December 1992, Pages S402 (Résumé)
    3. Orphanet
    4. Hereditary Angioedema
    5. Stéphanie Petitpierre, Pierre-Alexandre Bart, François Spertini et Annette Leimgruber, « Multiples étiologies de l'angiœdème [The multiple etiologies of angioedema] », Rev. med. suisse, vol. 4, no 154,‎ (PMID 18557532, lire en ligne)
    6. (en) A. Bygum « Hereditary angio-oedema in Denmark: a nationwide survey » Br J Dermatol. 2009;161:1153-8. PMID 19709101
    7. E. DELAPORTE, M. GÉNIAUX, J.-P. LACOUR, L. VAILLANT (2002), Allergies cutanéo-muqueuses chez l’enfant et l’adulte Urticaire et œdème de Quincke ; Examen National Classant (Module transdisciplinaire 8 : Immunopathologie, réactions inflammatoires) ; Ann Dermatol Venereol ; 129:2S83-2S89
    8. P Bielefeld, M Guiguet, P Meyer, RO Casasnovas, D Caillot, JF Besancenot (1994), Œdème angioneurotique acquis et lymphome de bas grade : problèmes thérapeutiques. À propos de deux nouvelles observations ; La Revue de médecine interne, Volume 15, Supplement 1, 1994, Page 138s (Résumé)
    9. (en) Donaldson VH, Evans RR. « A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema: absence of serum inhibitor of C' 1-esterase » Am. J. Med. 1963;35:37-44
    10. (en) Rosen FS, Pensky J, Donaldson V, Charache P. « Hereditary angioneurotic edema: two genetic variants » Science 1965;148:957-8. PMID 14277836
    11. (en) Longhurst H, Cicardi M, Hereditary angio-oedema, Lancet, 2012;379:474-481
    12. (en) Pappalardo E, Caccia S, Suffritti C, Tordai A, Zingale LC, Cicardi M. « Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angio-oedema: functional and structural correlates » Mol Immunol. 2008;45:3536-44. PMID 18586324
    13. HAEdb-C1 inhibitor gene mutation database. http://hae.enzim.hu/stat.php. 2008. 7-1-2010. (nach [19]).
    14. Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, Blanch A, Bork K, Bouillet L, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol. 2004;114:S51–131.
    15. (en) Davis AE, « Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review. III. Mechanisms of hereditary angioedema » Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:S7-S12
    16. ONTARGET investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al. « Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events » N Engl J Med. 2008;358:1547
    17. (en) Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A. « Bradykinin and the pathophysiology of angio-oedema » Int Immunopharmacol. 2003;3:311-7. PMID 12639808
    18. (en) Bork K, Fischer B, Dewald G. « Recurrent episodes of skin angio-oedema and severe attacks of abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy » Am J Med. 2003;114:294-8. PMID 12681457
    19. (en) Farkas H, Füst G, Fekete B, Karádi I, Varga L. Eradication of Helicobacter pylori and improvement of hereditary angioneurotic oedema Lancet 2001;358:1695-6. PMID 11728547
    20. (en) Zanichelli A, Vacchini R, Badini M, Penna V, Cicardi M, Standard care impact on angio-oedema because of hereditary C1 inhibitor deficiency: a 21-month prospective 2 study in a cohort of 103 patients, Allergy, 2010;66:192-196
    21. (en) Prematta MJ, Kemp JG, Gibbs JG, Mende C, Rhoads C, Craig TJ. « Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angio-oedema attacks » Allergy Asthma Proc. 2009;30:506-11. PMID 19843405
    22. (en) Bork K, Hardt J, Schicketanz KH, Ressel N. « Clinical studies of sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema due to C1 esterase inhibitor deficiency » Arch Intern Med. 2003;163:1229-35.
    23. (en) Farkas H, Harmat G, Kaposi PN et al. « Ultrasonography in the diagnosis and monitoring of ascites in acute abdominal attacks of hereditary angioneurotic oedema » Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13:1225-1230
    24. (en) Roche O, Blanch A, Caballero T, Sastre N, Callejo D, López-Trascasa M. Hereditary angio-oedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94:498-503. PMID 15875532
    25. (en) Gompels MM, Lock RJ, Morgan JE, Osborne J, Brown A, Virgo PF. « A multicentre evaluation of the diagnostic efficiency of serological investigations for C1 inhibitor deficiency » J Clin Pathol. 2002;55:145-7. PMID 11865013
    26. (en) Tarzi MD, Hickey A, Förster T, Mohammadi M, Longhurst HJ. « An evaluation of tests used for the diagnosis and monitoring of C1 inhibitor deficiency: normal serum C4 does not exclude hereditary angio-oedema » Clin Exp Immunol. 2007;149:513-6. PMID 17614974
    27. (en) Cicardi M, Bork K, Caballero T for the HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group). « Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group » Allergy 2012;67:147-57. PMID 22126399
    28. (en) Craig TJ, Levy RV, Wasserman RL, « Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks » J Allergy Clin Immunol. 2009;124:801-8. PMID 19767078
    29. (en) Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. « Treatment of hereditary angioedema with danazol: reversal of clinical and biochemical abnormalities » N Eng J Med. 1976;295:1444-8. PMID 792688
    30. Pharming
    31. (en) Frank MM, Sergent JS, Kane MA, Alling DW, Epsilon aminocaproic acid therapy of hereditary angioneurotic edema: a double-blind study, N Engl J Med, 1972;286:808-812
    32. Haymore BR, DeZee KJ, « Use of angiotensin receptor blockers after angioedema with an angiotensin-converting enzyme inhibitor » Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103:83-4.
    33. (en) Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. « Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema » N Eng J Med. 2010;363:532-541
    34. (en) Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL et al. « Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema » N Engl J Med. 2010;363:523-531
    35. Banerji A, Busse P, Shennak M et al. Inhibiting plasma kallikrein for hereditary angioedema prophylaxis, N Engl J Med, 2017; 376:717-728
    36. (it) Marasini B, Cicardi M, Agostoni A. « Trattamento dell'angioedema ereditario con concentrato plasmatico di inibitore della C1 esterasi [Treatment of hereditary angioedema with a plasmatic concentrate of CU esterase inhibitor] » Boll Soc Ital Cardiol. 1976;21:1449-52. PMID 1031299
    37. (en) P. Morgan « Hereditary angioedema — Therapies old and new » N Engl J Med. 2010;363:581-3.


    Sources

    Lien externe

    • Portail de la médecine
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.