Organoïde

La génération d'organoïdes a connu un bond en avant avec l'utilisation de système de culture tridimensionnel de cellules souches à la place des traditionnelles techniques en couche. En 2008, Yoshiki Sasai et son équipe de l´institut RIKEN ont démontré que les cellules souches peuvent être agrégées en cellules neurales qui s'auto-organisent en différentes couches[2]. En 2009, le laboratoire de Hans Clevers, de l'Hubrecht Institut aux Pays-bas, a montré qu'une seule cellule souche intestinale LGR5-positive isolée pouvait reformer en culture une structure et une diversité cellulaire similaires aux cryptes et villosités de l'épithélium intestinal[3]. Ces principes ont depuis été adaptés à de nombreux organes.

• Organoïde cérébral
• Organoïde de thyroïde[4]
• Organoïde thymique [5]
• Organoïde intestinal[3]
• Organoïde testiculaire
• Organoïde hépatique[6]
• Organoïde pancréatique[7]
• Organoïde gastrique[8]
• Organoïde épithélial[3]^,[9]
• Organoïde pulmonaire[10]
• Organoïde rénal[11]^,[12]^,[13]^,[14]
• Organoïde d´embryon précoce (Gastruloïde)[15]^,[16]

Avantages : Plus simples qu'un organe entier, mais plus représentatifs que des grappes de cellules mises en culture, les organoïdes sont d'excellents outils pour l'étude des processus biologiques fondamentaux. Ils permettent d'étudier comment les cellules interagissent dans un organe, de comprendre leurs interactions avec leur environnement, comment les maladies affectent cet organe et l'effet de certains médicaments. La culture in vitro rend le système facile à manipuler et facilite les observations. Tandis que les organes sont difficiles à cultiver en raison de leur grande taille qui limite la pénétration des éléments nutritifs, la petite taille des organoïdes réduit ce problème. Une limitation est qu'ils ne récapitulent pas toutes les fonctions de l'organe et que les interactions avec d'autres organes ne sont pas simulées in vitro. Bien que la recherche sur les cellules souches et leurs propriétés ont été le premier champ d'application des organoïdes[3]; ils sont aussi utilisés pour étudier les fonctions des organes. Les embryons de mammifères sont souvent bien protégés et donc particulièrement difficiles à étudier in vivo. Les organoïdes permettent partiellement de contourner cet obstacle et ils offrent une fenêtre sur l'évolution, dans la mesure ou l'embryogenèse est supposée refléter certaines étapes de l'évolution[17].
Formés de types cellulaires spécifiques s'auto-organisant et récapitulant divers aspects de l'organogenèse, ce sont de véritables modèles 3D très utiles pour l'étude du début du développement des organes, de même que pour étudier certaines interactions tissulaires[18]. Si construits à partir de cellules provenant d'un patient, ils peuvent éclairer les effets de certaines anomalies génétiques ou ce qui se produit dans certains états pathologiques (cancer notamment)[18] ; les organoïdes ont permis de produire de nouveaux modèles de cancer humain (organoïdes en expansion indéfinie, produits à partir d'un extrait de tissu tumoral d'individus souffrant de carcinomes, ainsi qu'une variante génique, construite par CRISPR, via l'introduction d'altérations génétiques induisant le cancer dans des organoïdes normaux[19]. Quand on les associe à des cellules immunitaires et à des fibroblastes, les organoïdes tumoraux deviennent des modèles pour le microenvironnement du cancer, permettant des applications en immuno-oncologie[19].
Des médicaments peuvent aussi être directement testés sur des organoïdes afin de mieux prédire leurs effets positifs (et éventuellement négatifs) y compris dans le contexte de futurs traitements personnalisés[19].

Limites : En 2019, les organoïdes sont encore relativement simples et ne font qu'approcher la réalité, notamment car ils sont observés hors des éléments physicochimiques et écologiques de l'environnement qui dans la réalité influencent aussi fortement la dynamique cellulaire et la morphogenèse. En outre, chez les organismes complexes, plusieurs lignées cellulaires sont souvent nécessaire pour construire un même organe[18].

Pour des modèles plus fidèles à la réalité, on cherche à lister, comprendre et reconstruire des interactions proches de ce qu'elles seraient dans le véritable organe, via des co-cultures avec d'autres cellules. Il s'agit par exemple de pouvoir aboutir à un tissu multicouche et fonctionnel, et de fonctions d'ordre supérieur[20] ; un système vasculaire fonctionnel ou assurer l'innervation. Il s'agit aussi de pouvoir simuler un écoulement de fluide (notamment dans les "organoïdes sur puce"[18] (utilisable comme micro-plate-forme, pour la biomédecine notamment)[21]. On espère pouvoir ainsi mieux comprendre les processus de l'embryologie et en particulier la synthèse des trois couches germinales, la rupture de symétrie et la formation des axes. Il deviendrait alors peut-être possible de développer une ingénierie spécifique, pour par exemple pouvoir régénérer certains organes malades ou blessés, et supprimer les rejets de greffe en utilisant des organes issus d'organoïdes[18].

Une nouvelle génération d'organoïdes est attendue, où les biologistes pourraient maitriser la configuration, l'assemblage, la morphogenèse, la croissance et la fonction de tissus et organes de plus en plus complexes[20].

Les organoïdes permettent de créer des modèles cellulaires de maladies humaines, qui peuvent être étudiés au laboratoire afin de mieux comprendre les causes de la maladie et d'identifier des traitements possibles. Par exemple, la modification du génome au moyen du système CRISPR peut être appliquée à des cellules souches pluripotentes humaines pour introduire des mutations ciblées dans des gènes pertinents, comme illustré pour deux maladies du rein, la maladie polycystique du rein et la glomérulosclérose segmentaire et focale[13].

Différents individus peuvent répondre de manière différente aux traitements médicamenteux. On peut générer des organoïdes à partir de tissus de patients portant des mutations particulières ou bien à partir de tumeurs et tester in vitro l´efficacité d'un traitement. Ceci est illustré pour la mucoviscidose. Des organoïdes intestinaux produits à partir de biopsies rectales peuvent être produits pour tester l´effet des traitements disponibles[22].