Interleukine 6

L'interleukine 6 (IL6) est une cytokine appartenant au trio des cytokines pro-inflammatoires de l'immunité innée[3],[4] (l'interleukine-1, l' interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale) dans la phase aiguë de l'inflammation (il s'agit d'une cytokine pro-inflammatoire). Elle stimule notamment la sécrétion des protéines de la phase aiguë au cours de la réaction du système immunitaire innée (APP, ou acute phase protein) . Son gène est IL6 situé sur le chromosome 7 humain.

Interleukine 6

Structure d'une interleukine 6 humaine (PDB 1ALU[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé Interleukine 6
Symbole IL6
Synonymes IFNB2, BSF-2, IL-6, CDF, BSF2, HGF, HSF
Homo sapiens
Locus 7p15.3
Masse moléculaire 23 718 Da[2]
Nombre de résidus 212 acides aminés[2]
Entrez 3569
HUGO 6018
OMIM 147620
UniProt P05231
RefSeq (ARNm) NM_000600.4, XM_011515390.2
RefSeq (protéine) NP_000591.1, XP_011513692.1
Ensembl ENSG00000136244
PDB 1ALU, 1IL6, 1N2Q, 1P9M, 2IL6, 4CNI, 4J4L, 4NI7, 4NI9, 4O9H, 4ZS7, 5FUC

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Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

Dix cytokines de la famille IL-6 ont été identifiées : IL-6, oncostatine M (OSM), facteur inhibiteur de leucémie (LIF), facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), cardiotropine-1 (CT-1), cytokine de type cardiotrophine (CLC) , neuropoïétine (NP), IL-11, IL-27 et IL-31 [5],[6],[7]. Toutes ces cytokines partagent la glycoprotéine membranaire gp130 en tant que récepteur commun et sous-unité de transducteur de signal dans leurs complexes récepteurs, à l'exception de l'IL-31.

L'interleukine 6 est une cytokine clé dans la régulation de l'inflammation aigüe et chronique et joue un rôle de messager entre les cellules impliquées dans ce processus.

Une hyperproduction d'interleukine 6 et de son récepteur (IL6R) provoque l'inflammation et les lésions articulaires associées à la polyarthrite rhumatoïde.

Fonctions physiologiques

L'IL-6 est une cytokine pléotropique produite en réponse à des lésions tissulaires et à des infections [8] . Plusieurs types de cellules, dont les fibroblastes, les kératinocytes, les cellules mésangiales, les cellules endothéliales vasculaires, les mastocytes, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules lymphocytaires T et lymphocytaires B sont associés à la production de cette cytokine [8]

Différenciation cellulaire

Son expression est régulé par le NF-IL6 (appelé aussi CEBPB)[9].

L'IL-6 est connue pour avoir un rôle important dans la différenciation de certains types cellulaires. En effet, la fixation de l'IL-6 à son récepteur IL6R ainsi qu'à la molécule gp130[10], entraîne l'activation de la protéine Jak[11] (janus kinase). Jak active ensuite la voie de signalisation des STAT, notamment la protéine STAT 3. Les STAT 3 se dimérisent et pénètrent ainsi dans le noyau par translocation nucléaire. Le facteur STAT 3 s'associe ensuite à une histone acétyltransférase (HAT), nommée « CBP ». Les HAT sont chargées négativement et interagissent avec les histones chargés négativement afin de décompacter la chromatine d'une séquence nucléotidique d'un gène. CBP est la HAT de STAT 3 et lorsque STAT 3 se fixe à CBP, CBP induit la décompaction de la chromatine de la séquence codant la protéine p21. STAT 3 est un facteur de transcription connu pour se fixer (notamment) au promoteur du gène de p21, ce qui augmentera le taux de protéine p21 dans la cellule et induira ainsi un arrêt temporaire du cycle cellulaire. Cet arrêt est nécessaire à la mise en place des phénomènes de différenciation cellulaires, et c'est la raison pour laquelle l'IL-6 est utilisée par l'organisme dans le développement (embryogenèse) et la formation du système nerveux central ou encore dans la différenciation d'un lymphocyte B en plasmocyte, par exemple. Elle joue également un rôle dans la genèse des hémopathies malignes[12].

Il active également la voie du SHP2 et celle du phosphoinositide 3-kinase/akt[13].

Sur les cellules immunitaires

Les effets biologiques de l'interleukine-6 sont :

  • le contrôle de la différenciation des monocytes en macrophages en régulant l'expression du facteur de stimulation [14] ;
  • l'augmentation de la production d'immunoglobuline G des cellules lymphocytaires B en régulant l'expression de l'interleukine-21 [15] ;
  • la régulation négative de la maturation des cellules dendritiques par activation de la voie de signalisation STAT3 [16] ;
  • la promotion de la réponse Th2 en inhibant la polarisation Th1 [17] ;Deux mécanismes différents ont été décrits pour favoriser l'inhibition de la polarisation Th1 par IL-6 [4],[18] :
    • l'IL-6 stimule les lymphocytes T CD4 pour sécréter IL-4 et diriger la réponse à Th2 ;
    • l'IL-6 affecte la sécrétion d'IFNγ par les cellules T CD4, un interféron essentiel pour favoriser la polarisation Th1. Un effet similaire est produit dans les cellules Th1, où l'inhibition de la sécrétion d'IFNγ dans ces cellules affecte l'activation des cellules T CD8.

En combinaison avec d'autres molécules
  • En combinaison avec le facteur de croissance bêta, l'IL-6 induit la différenciation de CD4 naïf en cellules Th17, qui sont importantes pour la défense contre les agents pathogènes au niveau des muqueuses [19]
  • Les interactions synergiques de l'IL-6 avec l'IL-7 et l'IL-15 induisent la différenciation et la capacité cytolytique des lymphocytes T CD8 [20]
  • l'IL-6 est une cytokine pyrogène puissante et a un rôle essentiel dans l'organisation du trafic de lymphocytes vers les organes lymphoïdes lors d'événements fébriles [21].


Métabolisme du fer et inflammation

L'IL-6 serait responsable de la séquestration du fer sérique dans les macrophages lors de l'inflammation[22], via l'augmentation de l'expression de l'hepcidine. Cette action pourrait jouer un rôle dans la lutte contre l'infection, en limitant la disponibilité du fer circulant et nuisant ainsi au métabolisme microbien.

Rôle de myokine

L'interleukine 6 est aussi considérée comme étant une myokine, c'est-à-dire une cytokine produite dans les muscles, avec un taux plus élevé lors de l'exercice musculaire[23].

Implication en pathologie

Rôle suspecté dans l'athérome

Une mutation de son récepteur entraîne la baisse de son activité, une augmentation d'interleukine 6 circulante, une baisse du taux de la CRP, marqueur de l'inflammation et possible marqueur de risque cardiovasculaires. Elle est associée avec une diminution du risque de survenue de maladies cardiovasculaires[24],[25],[26].

Rôles dans l'infection virale

La stimulation du récepteur de l'interleukine-6 déclenche la mise en route de la voie de transcription JAK/STAT3 avec production de cytokine, kinases récepteurs[27]. Le nombre de gènes régulés par l'activité IL-6 peut expliquer la nature pléotropique de cette interleukine. En conséquence, les conséquences biologiques de la production d'IL-6 ont été associées à des effets pro- et anti-inflammatoires, mettant en évidence le rôle pivot de l'IL-6 dans l'activation et la régulation de la réponse immunitaire [28]

L'interleukine 6 comme cible thérapeutique

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal bloquant le récepteur de l'interleurkine 6 et est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde. Le sirukumab se fixe, lui, directement sur l'interleukine 6.

Notes et références
  1. (en) William Somers, Mark Stahl et Jasbir S. Seehra, « 1.9 Å crystal structure of interleukin 6: implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling », The EMBO Journal, vol. 16, no 5,‎ , p. 989-997 (PMID 9118960, PMCID 1169699, DOI 10.1093/emboj/16.5.989, lire en ligne)
  2. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. (en) Lauro Velazquez-Salinas, Antonio Verdugo-Rodriguez, Luis L. Rodriguez et Manuel V. Borca, « The Role of Interleukin 6 During Viral Infections », Frontiers in Microbiology, vol. 10,‎ (ISSN 1664-302X, PMID 31134045, PMCID PMC6524401, DOI 10.3389/fmicb.2019.01057, lire en ligne, consulté le )
  4. (en) Oliver Dienz et Mercedes Rincon, « The effects of IL-6 on CD4 T cell responses », Clinical Immunology, vol. 130, no 1,‎ , p. 27–33 (PMID 18845487, PMCID PMC2660866, DOI 10.1016/j.clim.2008.08.018, lire en ligne, consulté le )
  5. (en) Peter C. Heinrich, Iris Behrmann, Serge Haan et Heike M. Hermanns, « Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation », Biochemical Journal, vol. 374, no 1,‎ , p. 1–20 (ISSN 0264-6021 et 1470-8728, PMID 12773095, PMCID PMC1223585, DOI 10.1042/bj20030407, lire en ligne, consulté le )
  6. (en) Jürgen Scheller, Joachim Grötzinger et Stefan Rose-John, « Updating interleukin-6 classic- and trans-signaling », Signal Transduction, vol. 6, no 4,‎ , p. 240–259 (ISSN 1615-4053 et 1615-4061, DOI 10.1002/sita.200600086, lire en ligne, consulté le )
  7. (en) Ana P. Costa-Pereira, « Regulation of IL-6-type cytokine responses by MAPKs », Biochemical Society Transactions, vol. 42, no 1,‎ , p. 59–62 (ISSN 0300-5127 et 1470-8752, DOI 10.1042/BST20130267, lire en ligne, consulté le )
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  9. Akira S, Isshiki H, Sugita T et al. A nuclear factor for IL-6 expression (NF-IL6) is a member of a C/EBP family, EMBO J, 1990;9:1897–1906
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  11. Mihara M, Hashizume M, Yoshida H, Suzuki M, Shiina M, IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions, Clin Sci (Lond), 2012;122:143–159.
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Voir aussi

Articles connexes
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